Крошечные роботы воздействуют на опухоли с помощью точной доставки лекарств
В будущем доставка терапевтических препаратов именно туда, где они необходимы в организме, может стать задачей миниатюрных роботов. Не маленьких металлических гуманоидов или даже биоимитирующих роботов; представьте себе вместо этого крошечные пузыреподобные сферы.
Такие роботы будут иметь длинный и сложный список требований. Например, они должны будут выживать в жидкостях организма, таких как желудочные кислоты, и быть управляемыми, чтобы их можно было направлять точно в целевые места. Они также должны высвобождать свой медицинский груз только по достижении цели, а затем быть способными усваиваться организмом, не причиняя вреда.
Теперь микророботы, которые соответствуют всем этим параметрам, были разработаны командой под руководством Калтеха. Используя ботов, команда успешно доставила терапевтические средства, которые уменьшили размер опухолей мочевого пузыря у мышей.
Статья , описывающая работу под названием «Биорезорбируемые акустические гидрогелевые микророботы с визуализационным управлением», опубликована в журнале Science Robotics .
Междисциплинарная группа под руководством Вэй Гао из Калтеха создала крошечных пузырькообразных микророботов, которые могут доставлять терапевтические средства туда, где они нужны, а затем поглощаться организмом. Используя ботов, группа успешно доставила терапевтические средства, которые уменьшили размер опухолей мочевого пузыря у мышей. Статья, описывающая работу, опубликована в журнале Science Robotics . Кредит: Caltech
«Мы разработали единую платформу, которая может решить все эти проблемы», — говорит Вэй Гао, профессор медицинской инженерии в Калифорнийском технологическом институте, исследователь Научно-исследовательского медицинского института Heritage и соавтор новой статьи о ботах, которых группа называет биорезорбируемыми акустическими микророботами (БАМ).
«Вместо того чтобы вводить лекарство в организм и позволять ему распространяться повсюду, теперь мы можем направлять наших микророботов непосредственно к месту опухоли и высвобождать лекарство контролируемым и эффективным способом», — говорит Гао.
Концепция микро- или нанороботов не нова. Люди разрабатывали их версии в течение последних двух десятилетий. Однако до сих пор их применение в живых системах было ограничено, поскольку чрезвычайно сложно перемещать объекты с точностью в сложных биологических жидкостях, таких как кровь, моча или слюна, говорит Гао. Роботы также должны быть биосовместимыми и биорезорбируемыми, то есть они не должны оставлять после себя ничего токсичного в организме.
Микророботы, разработанные в Калтехе, представляют собой сферические микроструктуры, изготовленные из гидрогеля, называемого поли(этиленгликоль)диакрилатом. Гидрогели — это материалы, которые изначально находятся в жидкой или смоляной форме и становятся твердыми, когда сеть полимеров, находящихся внутри них, становится сшитой или затвердевает.
Эта структура и состав позволяют гидрогелям удерживать большие объемы жидкости, что делает многие из них биосовместимыми. Метод изготовления аддитивного производства также позволяет внешней сфере переносить терапевтический груз к целевому участку в организме.
Модели потока, созданные акустическим гидрогелевым микророботом, вибрирующим на своей резонансной частоте, были проанализированы с использованием передовых методов, включая отслеживание крошечных частиц в воде и компьютерное моделирование. Здесь четко видно положение двух отверстий микроробота. Кредит: Hong Han
Для разработки рецепта гидрогеля и создания микроструктур Гао обратился к Джулии Р. Грир из Калифорнийского технологического института, профессору материаловедения, механики и медицинской инженерии имени Рубена Ф. и Донны Меттлер, директору Института нанотехнологий Кавли Фонда Флетчера Джонса и соавтору статьи.
Группа Грира имеет опыт в двухфотонной полимеризации (TPP) литографии, техники, которая использует чрезвычайно быстрые импульсы инфракрасного лазерного света для выборочного сшивания светочувствительных полимеров в соответствии с определенным рисунком очень точным образом. Техника позволяет создавать структуру слой за слоем, способом, напоминающим 3D-принтеры, но в этом случае с гораздо большей точностью и сложностью формы.
Группе Грира удалось «написать» или распечатать микроструктуры диаметром около 30 микрон — это примерно диаметр человеческого волоса.
«Эту конкретную форму, эту сферу, очень сложно написать», — говорит Грир. «Нужно знать определенные приемы, чтобы сферы не схлопывались друг на друга. Мы смогли не только синтезировать смолу, содержащую всю биофункционализацию и все необходимые с медицинской точки зрения элементы, но и смогли написать их в точной сферической форме с необходимой полостью».
Аспиранты Калтеха и ведущие авторы статьи о микророботах Хун Хань и Сяотянь Ма сотрудничают с профессором Вэй Гао в экспериментах, включающих акустическое движение микророботов под контролем ультразвуковой визуализации. Автор: Лэнс Хаяшида/Калтех
В своей окончательной форме микророботы включают магнитные наночастицы и терапевтический препарат во внешнюю структуру сфер. Магнитные наночастицы позволяют ученым направлять роботов в желаемое место с помощью внешнего магнитного поля. Когда роботы достигают своей цели, они остаются в этом месте, а препарат пассивно диффундирует наружу.
Гао и коллеги спроектировали внешнюю часть микроструктуры гидрофильной, то есть притягивающейся к воде, что гарантирует, что отдельные роботы не будут слипаться во время перемещения по телу. Однако внутренняя поверхность микроробота не может быть гидрофильной, поскольку ей необходимо удерживать пузырьки воздуха, а пузырьки легко разрушаются или растворяются.
Чтобы создать гибридных микророботов, которые являются одновременно гидрофильными снаружи и гидрофобными, или водоотталкивающими, внутри, исследователи разработали двухэтапную химическую модификацию.
Сначала они прикрепили длинноцепочечные молекулы углерода к гидрогелю, сделав всю структуру гидрофобной. Затем исследователи использовали технику, называемую травлением кислородной плазмой, чтобы удалить некоторые из этих длинноцепочечных углеродных структур изнутри, оставив внешнюю часть гидрофобной, а внутреннюю — гидрофильной.
«Это было одно из ключевых нововведений данного проекта», — говорит Гао, который также является стипендиатом Рональда и Джоанн Вилленс.
«Эта асимметричная модификация поверхности, где внутренняя часть гидрофобная, а внешняя — гидрофильная, действительно позволяет нам использовать множество роботов и при этом удерживать пузырьки в течение длительного периода времени в биологических жидкостях, таких как моча или сыворотка».
Действительно, команда продемонстрировала, что при таком лечении пузырьки могут сохраняться в течение нескольких дней, тогда как в противном случае это было бы возможно всего за несколько минут.
Наличие захваченных пузырьков также имеет решающее значение для перемещения роботов и для отслеживания их с помощью визуализации в реальном времени. Например, для обеспечения движения команда спроектировала сферу микроробота с двумя цилиндрическими отверстиями — одно сверху и другое сбоку.
Когда роботы подвергаются воздействию ультразвукового поля, пузырьки вибрируют, заставляя окружающую жидкость вытекать из роботов через отверстие, продвигая роботов через жидкость. Команда Гао обнаружила, что использование двух отверстий дало роботам возможность двигаться не только в различных вязких биожидкостях, но и на более высоких скоростях, чем можно было бы достичь с помощью одного отверстия.
Внутри каждой микроструктуры находится яйцевидный пузырек, который служит превосходным контрастным веществом для ультразвуковой визуализации, позволяя осуществлять мониторинг ботов in vivo в режиме реального времени.
Команда разработала способ отслеживания микророботов по мере их перемещения к своим целям с помощью экспертов по ультразвуковой визуализации Михаила Шапиро, профессора химической инженерии и медицинской инженерии имени Макса Дельбрюка в Калифорнийском технологическом институте, исследователя Медицинского института Говарда Хьюза; соавтора Ди Ву, научного сотрудника и директора Центра DeepMIC в Калифорнийском технологическом институте; и соавтора Цифы Чжоу, профессора офтальмологии и биомедицинской инженерии в Южно-Калифорнийском университете.
Заключительный этап разработки включал тестирование микророботов в качестве инструмента доставки лекарств мышам с опухолями мочевого пузыря. Исследователи обнаружили, что четыре доставки терапевтических средств, предоставляемые микророботами в течение 21 дня, были более эффективны в уменьшении опухолей, чем терапевтическое средство, не предоставляемое роботами.
«Мы считаем, что это очень перспективная платформа для доставки лекарств и точной хирургии», — говорит Гао. «Заглядывая в будущее, мы могли бы оценить использование этого робота в качестве платформы для доставки различных типов терапевтических грузов или агентов для разных состояний. И в долгосрочной перспективе мы надеемся проверить это на людях».