Исследователи раскрывают механизмы, лежащие в основе болезни Шегрена
Исследователи из Колледжа стоматологии Нью-Йоркского университета и Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета приблизились к пониманию причин возникновения аутоиммунного заболевания — болезни Шегрена — благодаря новым открытиям, касающимся роли кальциевой сигнализации, регуляторных Т-клеток и интерферона гамма.
Их исследование, опубликованное в журнале Science Translational Medicine , показало, что нарушение регуляторных Т-клеток является критическим фактором, способствующим развитию болезни Шегрена как у мышей, так и у людей, и определило существующий ревматологический препарат как перспективную терапию для лечения этого заболевания.
При болезни Шегрена иммунная система атакует железы, которые вырабатывают слюну и слезы, что приводит к сухости во рту и глазах. Болезнь может также поражать другие части тела, некоторые пациенты испытывают усталость, боли в суставах и мышцах, сыпь и воспаление легких.
«Неспособность вырабатывать слезы или слюну может оказать огромное влияние на жизнь человека», — сказал Родриго Лакруз, профессор молекулярной патобиологии в стоматологическом колледже Нью-Йоркского университета. «Если вы не можете вырабатывать слюну, это может затруднить вашу речь и способность перерабатывать пищу, повышает риск развития кариеса и в целом ухудшает ваше здоровье».
Помимо низкого уровня слезо- и слюноотделения, отличительными признаками болезни Шегрена — и факторами, которые помогают врачам диагностировать ее — являются аутоантитела в крови и лимфоциты в слюнных железах. Хотя лекарств от болезни Шегрена не существует, некоторые методы лечения облегчают симптомы, но не могут обеспечить пациентам полное облегчение.
«Болезнь Шегрена — это заболевание, вызванное воспалением», — сказал Стефан Феске, профессор медицины имени Джеффри Бергштейна на кафедре патологии в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета. «Существуют методы лечения болезни Шегрена, которые истощают В-клетки антителами, но они показали неоднозначные результаты в клинических испытаниях».
Феске и Лакруз провели два исследования, сосредоточившись на разных тканях — клетках слюнных желез и иммунных клетках — чтобы лучше понять, что происходит на клеточном уровне, способствуя болезни Шегрена. Они специально изучали клетки, в которых отсутствуют гены Stim1 и Stim2, которые прерывают сигнализацию самого распространенного минерала в организме: кальция .
Связь кальция
Лакруз и Феске изучают роль кальциевой сигнализации в заболеваниях человека, включая расстройства иммунной системы и те, которые поражают ротовую полость. Кальциевая сигнализация важна для выработки слюны, но неясно, в какой степени она может быть вовлечена в развитие болезни Шегрена.
В исследовании, опубликованном в журнале Function , ученые изучали мышей без генов Stim1 и Stim2 в клетках слюнных желез, что приводит к отсутствию поглощения кальция этими клетками.
Они обнаружили, что у этих мышей было меньше слюны, что было результатом снижения уровня кальция и сигнализации. Однако у мышей не было воспаления слюнных желез или повышенного уровня аутоантител, характерного для болезни Шегрена у людей, что позволяет предположить, что потеря сигнализации кальция в клетках слюнных желез может фактически подавлять воспалительные реакции , а не делать этих мышей восприимчивыми к воспалению и аутоантителам.
«Мы обнаружили, что специализированный кальциевый канал, активируемый белками STIM1 и STIM2, канал ORAI1, необходим для управления секрецией слюны, что является важным открытием. Отсутствие кальциевых сигналов не только ухудшает функцию, но и может снизить эффект воспалительных молекул, которые связаны с болезнью Шегрена», — сказал Лакруз, возглавлявший исследование в журнале Function .
Роль регуляторных Т-клеток
Предыдущие исследования показали, что генетически измененные мыши, лишенные кальциевой сигнализации в Т-клетках иммунной системы, приводили к дисфункции одного конкретного типа Т-клеток — регуляторных Т-клеток, — что вызывало воспаление и аутоиммунные заболевания у мышей.
Регуляторные Т-клетки помогают контролировать реакцию иммунной системы, но когда они не работают так, как должны, они не могут предотвратить аутоиммунное заболевание. Поскольку предыдущие исследования регуляторных Т-клеток и болезни Шегрена дали неоднозначные результаты, эти клетки стали еще одним ключевым направлением работы Феске и Лакруза.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine , под руководством Феске ученые снова изучили мышей, у которых отсутствовали гены Stim1 и Stim2 и, следовательно, сигналы кальция, но на этот раз сосредоточились на регуляторных Т-клетках, а не на клетках слюнных желез.
Дисфункция регуляторных Т-клеток привела к тяжелому воспалению у мышей, которое соответствовало критериям классификации болезни Шегрена: сухость глаз, сухость во рту, аутоантитела и лимфоциты в слюнных железах. У некоторых мышей также развилось воспаление легких, что может быть симптомом болезни Шегрена.
«Отключение этих двух генов вызвало каскад нарушений иммунной системы», — сказал Феске.
Может быть, именно нарушение кальциевой сигнализации вызвало аутоиммунную реакцию, похожую на болезнь Шегрена у мышей? В ходе дальнейших анализов на мышах и клетках крови человека исследователи пришли к выводу, что ключевой проблемой была дисфункция регуляторных Т-клеток, которая может происходить разными путями, а не только через кальциевую сигнализацию.
Вероятный виновник симптомов болезни Шегрена у мышей: интерферон гамма.
«Все свелось к дефекту регуляторных Т-клеток и чрезмерной активации клеток, которые вырабатывают воспалительный цитокин, называемый интерфероном гамма», — сказал Феске. «Интерферон гамма был абсолютно критическим для того, чтобы вызвать дисфункцию слюнных желез в нашей мышиной модели».
Регуляторные Т-клетки обычно подавляют другие иммунные клетки, включая те, которые вырабатывают интерферон гамма. Выключение кальциевой сигнализации в регуляторных Т-клетках высвобождает клетки, которые вырабатывают интерферон гамма, позволяя им вырабатывать больше цитокина. Однако, когда исследователи генетически истощили интерферон гамма из Т-клеток мышей, это улучшило функцию слюнных желез.
Может ли лекарство сделать то же самое? Чтобы проверить эту идею, исследователи обратились к существующему лекарству под названием барицитиниб, которое в настоящее время используется для лечения ревматоидного артрита, алопеции и, в последнее время, госпитализированных пациентов с COVID-19. Барицитиниб — это ингибитор JAK (янус-киназы), который уменьшает воспаление, подавляя сигналы ниже по течению от рецептора интерферона.
Когда исследователи давали мышам барицитиниб, он подавлял дисфункцию слюнных желез и воспаление. Учитывая успех препарата у мышей с симптомами болезни Шегрена, как в этом исследовании, так и в других, исследователи считают, что барицитиниб может быть кандидатом для лечения болезни Шегрена.
Чтобы определить, применимы ли их результаты на мышах к людям, исследователи также изучили образцы крови пациентов с болезнью Шегрена. Используя секвенирование РНК отдельных клеток для изучения белых кровяных клеток, они обнаружили сильную корреляцию между экспрессией генов в клетках мышей и людей с болезнью Шегрена.
«Мы не только рассмотрели основную причину болезни Шегрена в нашей мышиной модели, но и сопоставили эти результаты с критериями классификации заболевания и генетическими сигнатурами у людей», — сказал Феске. «Более того, я думаю, что использование барицитиниба имеет большие перспективы в лечении болезни Шегрена в будущем».