Исследователи выявили ключевую причину фиброза при болезни Крона
Болезнь Крона, тип хронического воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), часто вызывает образование рубцовой ткани в кишечнике, называемой фиброзом. Со временем на стенках кишечника образуется увеличенная рубцовая ткань, что приводит к их сужению и препятствует выводу отходов из организма. Большинству пациентов с болезнью Крона потребуется операция для лечения или профилактики опасных для жизни кишечных непроходимости и инфекций.
Эффективных методов лечения фиброза кишечника немного , поскольку исследователи не могут понять, как фиброз происходит в кишечнике на клеточном уровне. Теперь исследователи выявили взаимодействие между кишечными бактериями и клетками хозяина в возникновении фиброза кишечника, связанного с болезнью Крона. Результаты, опубликованные в Cell Host & Microbe , могут выявить новые целевые методы лечения болезни Крона.
В состав группы входил научный сотрудник, доктор философии Джу-Хён Ан, работавший с доктором философии Джанель Артур, доцентом кафедры микробиологии и иммунологии и членом Центра гастроинтестинальной биологии и заболеваний Медицинской школы Университета Северной Каролины.
«Наше исследование показывает, что небольшая молекула под названием йерсиниабактин может изменять внутриклеточные уровни цинка хозяина, что приводит к активации макрофагов, что способствует фиброзу», — сказал Ан. «В целом, наше открытие предполагает, что мониторинг активации макрофагов и дисбаланса цинка может предложить новые способы выявления пациентов с повышенным риском фиброза и разработки целевых методов лечения для управления этим изнурительным состоянием».
Макрофаги — это белые кровяные клетки, которые специализируются на поглощении или «поедании» других клеток и их разрушении. Эти иммунные клетки, которые «питаются» цинком, играют важную роль в удалении вредных патогенов и ограничении колонизации микробов в наших кишечниках. Но их роль на этом не заканчивается: макрофаги также отвечают за активацию специализированных клеток, производящих ткани, называемых фибробластами, для зашивания ран в организме.
Когда макрофаги активно борются с инфекциями или реагируют на воспаление (как в случае с ВЗК), они активируют белок, называемый гипоксией-индуцируемый фактор 1-альфа, или HIF-1α, чтобы помочь им выполнять свои обязанности более эффективно. Однако макрофаги HIF-1α+ могут стать нерегулируемыми, из-за чего их сигналы, активирующие фибробласты, застревают в положении «включено». Чрезмерная активация фибробластов приводит к аномальному росту тканей в местах повреждения или воспаления и создает идеальные условия для возникновения фиброза.
Исследователи из лаборатории Артура отслеживали происхождение и последствия адгезивно-инвазивной кишечной палочки — микроба, который естественным образом колонизирует кишечник, но может способствовать возникновению болезни Крона у людей, когда в работе систем возникают сбои.
В 2019 году лаборатория обнаружила , что многие адгезивно-инвазивные штаммы E. coli производят небольшую молекулу под названием йерсиниабактин, и что производство этой молекулы вызывает фиброз кишечника. Также было известно, что при производстве йерсиниабактина молекула может красть как железо, так и цинк из окружающих клеток — те самые металлы, которые необходимы макрофагам для функционирования.
Хотя лаборатория уже установила связь между иерсиниабактином и фиброзом кишечника, они хотели сделать еще один шаг вперед: идентифицировать связанный с иерсиниабактином металл и посмотреть, есть ли связь между этой потерей металла и нарушением макрофагов. Используя систему редактирования генов CRISPR-Cas9 и другие методы, исследователи обнаружили, что иерсиниабактин, продуцируемый адгезивно-инвазивной E. coli, действительно крадет цинк у макрофагов.
Это в конечном итоге разрушает макрофаги и активирует путь HIF-1α. Затем профиброзные гены экспрессируются как в макрофагах HIF-1α+, так и в близлежащих фибробластах, в конечном итоге переводя их в активированное состояние, которое, как известно, запускает фиброз.
Ан и Артур задались вопросом, могут ли эти макрофаги HIF-1α+ локализоваться в местах фиброза у пациентов с ВЗК. Используя флуоресцентный краситель для маркировки макрофагов, экспрессирующих HIF-1α, они наблюдали недостаточное количество макрофагов HIF-1α+ из ткани кишечника, хирургически удаленной у пациентов с ВЗК для лечения фиброзных осложнений и обструкции.
Затем исследователи подтвердили свои выводы на мышиной модели. Макрофаги HIF-1α+ были, по сути, очень распространены в местах фиброза кишечника, связанного с воспалением, но не были обнаружены в других местах в близлежащих областях кишечника.
«Мы смогли показать, что макрофаги HIF-1α+ локализуются в местах заболевания», — сказал Артур, который также является членом UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. «Это действительно подчеркивает важную роль кишечных бактерий в регуляции доступности питательных металлов для содействия фиброзу через взаимодействие макрофагов и фибробластов в периоды воспаления».
В свете последних результатов исследователи в лаборатории Артура оценят, можно ли использовать наличие макрофагов HIF-1α+ для скрининга будущих биопсий пациентов с болезнью Крона на предмет фиброза. Лаборатория также планирует изучить, как определенные особенности микробиома, такие как его способность вырабатывать иерсиниабактин и/или красть цинк, можно использовать для выявления пациентов с риском развития фиброза.
Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять, как макрофаги HIF-1α+ способствуют фиброзу. Ан продолжит изучать вопросы о профиброзных макрофагах в молекулярных исследованиях и дополнительных моделях мышей.