Ученые установили новую связь между питанием Т-клеток и идентичностью
Выбор между яичницей-болтуньей и яблоком на завтрак, вероятно, не решит и не испортит ваш день. Однако для ваших клеток выбор между похожими микроскопическими питательными веществами может определить всю их идентичность. Влияют ли предпочтения питательных веществ на идентичность клеток и как именно, было давней загадкой для ученых — пока группа иммунологов Института Солка не открыла новую структуру для сложной взаимосвязи между питанием и идентичностью клеток.
Результаты были опубликованы в журнале Science 12 декабря 2024 года .
Ответы пришли, когда исследователи изучали различные виды иммунных клеток. Иммунная система полагается на специализированные «эффекторные» Т-клетки для борьбы с патогенами, но при хронических инфекциях, таких как ВИЧ или рак, постоянная активация этих клеток может превратить их в «истощенные» Т-клетки, неспособные продолжать борьбу.
В новом исследовании ученые из Солка обнаружили, что переключение питания с ацетата на цитрат играет ключевую роль в определении судеб Т-клеток, перемещая их из активных эффекторных клеток в истощенные клетки. Это открытие подчеркивает, как метаболические изменения влияют на идентичность Т-клеток, и открывает возможности для вмешательств с целью поддержания иммунной функции.
Открытие того, что различные питательные вещества могут изменять экспрессию генов, функцию и идентичность клеток, значительно расширяет понимание учеными взаимосвязи между питанием и клеточным здоровьем во всем организме. Также может оказаться возможным разработать новые методы лечения, нацеленные на эти зависимые от питательных веществ механизмы, чтобы помочь Т-клеткам оставаться активными и энергетически оптимизированными против хронических заболеваний, таких как рак или ВИЧ.
«Знаете поговорку: «Ты то, что ты ешь»? Что ж, мы обнаружили, как это на самом деле работает в клетках», — говорит профессор Сьюзан Кейч, старший автор исследования и заведующая кафедрой NOMIS в Университете Солка.
«Это действительно интересно на двух уровнях: на фундаментальном уровне наши результаты показывают, что функция клетки может быть напрямую связана с ее питанием; на более конкретном уровне это проливает новый свет на то, как Т-клетки становятся дисфункциональными или истощаются, и что мы можем сделать, чтобы предотвратить это».
Метаболизм — это центральный клеточный процесс, который перерабатывает питательные вещества в метаболиты и энергию. Питательные вещества обеспечивают ресурсы для всех клеточных видов деятельности, но сначала их нужно разбить на более мелкие молекулы, называемые метаболитами. Метаболиты имеют множество применений, включая содействие эпигенетической регуляции — процессу, который изменяет форму ДНК клетки, чтобы изменить доступность различных генов.
То, какие гены экспрессируются в клетке в любой момент времени, определяет поведение и идентичность всей клетки.
Команда задалась вопросом: может ли это изменение метаболизма быть ответственным за эпигенетические изменения, которые превращают эффекторные Т-клетки в истощенные Т-клетки? Существует ли связь между питанием и истощенной дифференциацией Т-клеток?
Одним из самых важных и распространенных метаболитов является ацетил-КоА, который производят как эффекторные, так и истощенные Т-клетки, но с одним интересным отличием. Истощенные Т-клетки, как правило, производят свой ацетил-КоА с помощью белка ACLY, который использует цитрат, а не белка ACSS2, который использует ацетат.
Преимущественная активность цитрат-использующего-ACLY в истощенных Т-клетках и ацетат-использующего-ACSS2 в эффекторных Т-клетках возбудила любопытство команды, что побудило их генетически исследовать выработку этих метаболических белков в обоих подтипах Т-клеток.
Они обнаружили, что экспрессия гена ACSS2 была наиболее выражена в функциональных Т-клетках, но была резко снижена в истощенных Т-клетках в образцах тканей как мышей, так и человека.
Напротив, гены ACLY были выражены одинаково как в эффекторных, так и в истощенных Т-клетках — с немного большей экспрессией в истощенных клетках. Это предполагает, что Т-клеткам необходимо экспрессировать ACSS2 для поддержания функционального состояния и что с истощением наступает большая зависимость от ACLY.
Чтобы проверить свои выводы, они вошли в Т-клетки и по одному удалили гены ACLY и ACSS2, обнаружив, что потеря ACLY повысила противоопухолевую активность Т-клеток, тогда как потеря ACSS2 сделала противоположный эффект и снизила эффективность Т-клеток.
Наблюдение за этими различиями в экспрессии ACLY и ACSS2 привело к возникновению ряда вопросов о том, может ли ацетил-КоА, образующийся в результате расщепления этих белков, определять образование истощенных Т-клеток.
«Мы были потрясены и взволнованы, обнаружив, что типы питательных веществ, которые использовали наши клетки, изменили свою генетическую экспрессию и идентичность, а это значит, что у нас есть совершенно новый процесс, зависящий от питательных веществ, на который можно нацелить терапию, которая лучше подготовит нас к борьбе с хроническими заболеваниями», — говорит Шиксин Ма, первый автор исследования и научный сотрудник в лаборатории Кэча.
Истощенные Т-клетки отказывались от ACSS2 и в значительной степени полагались на ACLY, заставляя себя использовать больше цитрата и меньше ацетата для создания ацетил-КоА, несмотря на равную доступность обоих питательных веществ.
При более внимательном рассмотрении исследователи заметили, что два различных пула в остальном идентичного ацетил-КоА накапливались в разных местах ядра (где хранится ДНК клетки) в зависимости от того, был ли он получен из ацетата через ACSS2 или из цитрата через ACLY.
Затем каждая группа питательных веществ была связана с уникальными гистонацетилтрансферазами — белками, которые изменяют форму ДНК и влияют на экспрессию генов, изменяя поведение и идентичность клеток.
По принципу домино исходное питательное вещество в конечном итоге определило судьбу Т-клеток:
метаболический фермент (ACSS2 или ACLY) определяет используемое питательное вещество
метаболический фермент определил местоположение ацетил-КоА
расположение ацетил-КоА определяло, какие ген-модифицирующие гистонацетилтрансферазы были активированы, и
эти гистонацетилтрансферазы либо поддерживали идентичность эффекторных Т-клеток, либо способствовали переходу к истощенной идентичности Т-клеток
Эта новая связь между питанием и идентичностью клеток предлагает новое объяснение истощения идентичности Т-клеток и, в свою очередь, предлагает множество новых целей для будущих терапевтических средств, которые могли бы дольше поддерживать Т-клетки «включенными».
«Действительно, это радикальная концепция, которая ранее не встречалась», — говорит Кейч.
«Мы видим явные последствия для клеточной идентичности и функционирования на основе предпочтений клеток в отношении питательных веществ. Влияние этих открытий будет не только в иммунотерапии и иммунологии — каждый тип клеток в организме использует эти метаболические процессы, поэтому из того, что мы обнаружили, может вытекать множество других открытий и терапевтических инноваций».