В чем секрет метформина? Новое исследование показывает, как «чудо-лекарство» действует на живых животных
Миллионы людей принимают метформин — лекарство от диабета 2 типа, снижающее уровень сахара в крови. «Чудо-лекарство» также показало способность замедлять рост рака, улучшать результаты лечения COVID и уменьшать воспаление. Но до сих пор ученые не могли определить, как именно работает это лекарство.
Новое исследование Northwestern Medicine предоставило прямые доказательства на мышах, что препарат обратимо сокращает подачу энергии в клетку, вмешиваясь в работу митохондрий и снижая уровень глюкозы.
В частности, метформин блокирует определенную часть механизма выработки энергии в клетке, называемую митохондриальным комплексом I. Таким образом, препарат может воздействовать на клетки , которые могут способствовать прогрессированию заболевания, не нанося существенного вреда нормальным здоровым клеткам.
Исследование опубликовано в журнале Science Advances.
«Это исследование дает нам более четкое понимание того, как работает метформин», — сказал соавтор Навдип Чандел, доктор медицины Дэвида В. Кугелла, профессор медицины (пульмонология и интенсивная терапия), исследователь Chan Zuckerberg Initiative и профессор биохимии и молекулярной генетики в Школе медицины Северо-Западного университета Файнберга. Первым автором исследования является Коллин Речек, доцент кафедры медицины (пульмонология и интенсивная терапия) в Файнберге.
«Это исследование значительно расширяет наше понимание механизма действия метформина», — сказал Чандел. «В то время как миллионы людей принимают метформин, понимание его точного механизма было загадкой. Это исследование помогает объяснить, что метформин снижает уровень сахара в крови , вмешиваясь в работу митохондрий в клетках».
Метформин используется для лечения диабета уже более 60 лет. Относительно недорогой препарат, который получают из соединений французской сирени, является первой линией обороны для многих пациентов с диабетом 2 типа во всем мире, сказал Чандель. В США некоторые пациенты принимают его вместе с другими препаратами, такими как новые препараты для лечения диабета и снижения веса — семаглутиды, такие как Оземпик или Монджаро.
По словам Чандела, у ученых есть много теорий о влиянии метформина на клетки, но эти теории часто основаны на исследованиях из разных областей и предоставляют лишь косвенные доказательства в поддержку гипотез.
«Каждый год появляется новый механизм, новая цель метформина, и в течение следующих нескольких лет люди спорят об этом и не приходят к единому мнению», — сказал Чандел.
Поскольку метформину требуется транспортер для доступа к внутренней части клеток — где живут митохондрии — он влияет только на несколько типов клеток, в основном в кишечнике, печени и почках. Чтобы проверить роль митохондриального комплекса I в снижении уровня глюкозы, Речек создал мышей, генетически модифицированных для экспрессии дрожжевого фермента (NDI1), который имитирует митохондриальный комплекс I, но устойчив к ингибированию метформином.
Они сравнили уровни глюкозы в крови у мышей с метформином и без него, а также с экспрессированным белком дрожжей NDI1 или без него. Уровни глюкозы у контрольных мышей снизились при введении метформина. Напротив, мыши, экспрессирующие NDI1, улучшили снижение уровня глюкозы метформином, что указывает на то, что метформин нацелен на митохондриальный комплекс I для снижения уровня глюкозы.
«Мыши, экспрессирующие NDI1, не были полностью устойчивы к его эффекту снижения уровня глюкозы, что позволяет предположить, что метформин может также в некоторой степени воздействовать на другие пути, но необходимы дополнительные исследования», — сказал Чандел.
Ранее группа Чандела использовала NDI1, чтобы продемонстрировать, что противораковые эффекты метформина в клетках, экспрессирующих транспортер метформина, также были обусловлены ингибированием митохондриального комплекса I в раковых клетках.
Более того, один из соавторов текущего исследования, доктор Скотт Бадингер, руководитель отделения пульмонологии и интенсивной терапии в медицинском отделении Файнбергского университета, ранее продемонстрировал совместно с Чанделом , что метформин может уменьшать воспаление, вызванное загрязнением, у мышей, влияя на митохондриальный комплекс I.
«Мы считаем, что разнообразные эффекты метформина в снижении уровня глюкозы, уменьшении воспаления и его потенциальные противораковые эффекты могут быть частично объяснены ингибированием митохондриального комплекса I», — сказал Чандел. «В конце концов, другим придется подтвердить нашу идею об ингибировании митохондриального комплекса I как об объединяющем механизме для объяснения того, как метформин может улучшить продолжительность жизни людей».