Ученые связывают гибель людей при трансплантации гемопоэтических клеток с использованием бета-блокаторов
Пациенты могут умереть, если во время трансплантации гемопоэтических клеток они будут принимать определенные ранее назначенные бета-блокаторы из-за подавления сигналов от нервов, способствующих регенерации костного мозга.
Это открытие ученых из Научно-исследовательского института детского медицинского центра Юго-Западного университета Техаса (CRI), опубликованное в журнале Cancer Discovery , основывается на предыдущем исследовании CRI, в котором был проведен анализ ретроспективных данных пациентов для выявления корреляции между применением бета-блокаторов и значительно худшими результатами лечения.
«Это открытие может спасти жизни, поскольку оно приведет к изменениям в подходе к трансплантации гемопоэтических или кроветворных клеток у некоторых пациентов», — сказал Шон Дж. Моррисон, доктор философии, директор CRI и профессор, а также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI).
Трансплантация гемопоэтических клеток обычно используется для лечения расстройств кроветворной системы, включая некоторые лейкемии высокого риска. Во время лечения кроветворные клетки пациента уничтожаются химиотерапией и облучением и заменяются трансплантированными гемопоэтическими клетками.
Трансплантированные клетки создают здоровую систему кроветворения, регенерируя кроветворные клетки в костном мозге. В то время как у пациентов снижено количество клеток крови и истощены иммунные клетки, они подвергаются риску умереть от инфекций или осложнений до момента приживления, когда трансплантированные клетки регенерируют адекватное количество клеток крови.
Пациенты, получающие гемопоэтические клетки от других доноров, также подвержены риску реакции «трансплантат против хозяина», когда донорские гемопоэтические клетки идентифицируют ткани реципиента как чужеродные и атакуют их. Реакцию «трансплантат против хозяина» предотвращают с помощью химиотерапии после трансплантации, которая убивает иммунные клетки донора.
Ученые из лаборатории Моррисона ранее определили в костном мозге местоположение и клеточный состав ниши гемопоэтических стволовых клеток: специализированную среду, в которой поддерживаются стволовые клетки. В 2023 году они также обнаружили, что нервы способствуют регенерации костного мозга после облучения или химиотерапии, активируя сигналы от адренорецепторов β2 и β3 в нише.
Существует три бета-адренорецептора — β1, β2 и β3, — которые выполняют многочисленные функции в организме, в первую очередь, передавая сигналы от симпатической нервной системы к различным тканям.
Для блокирования бета-адренорецепторов существует два класса лекарств: селективные ингибиторы β1 и неселективные бета-блокаторы. Неселективные бета-блокаторы подавляют сигнализацию от всех трех бета-адренорецепторов. Оба класса лекарств принимаются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии и других состояний.
После открытия того, что сигнализация адренорецепторов β2 и β3 необходима для регенерации костного мозга, ученые из лаборатории Моррисона задались вопросом, будут ли пациенты, получающие трансплантацию гемопоэтических клеток, при продолжении приема бета-блокаторов, приживаться медленнее и иметь худшие результаты, чем пациенты, не принимающие бета-блокаторы .
Исследователи CRI выдвинули гипотезу, что неселективные бета-блокаторы, но не селективные ингибиторы β1, могут нарушить регенерацию кроветворения после трансплантации, поскольку β2 и β3 необходимы для регенерации костного мозга.
Первый автор исследования Джинсуке Нишино, доктор медицины, доктор философии, ученый из лаборатории Моррисона, впервые проверил эту гипотезу на мышах. В соответствии с исследованием 2023 года, выводы доктора Нишино показали, что бета-блокаторы не оказали никакого влияния на нормальное производство клеток крови у нетрансплантированных мышей.
Однако у пересаженных мышей неселективные бета-блокаторы нарушили регенерацию кроветворения, а β1-селективные ингибиторы — нет. Половина мышей, леченных неселективными бета-блокаторами, погибли после трансплантации, поскольку не смогли достаточно быстро регенерировать свой костный мозг.
Чтобы выяснить, влияют ли бета-блокаторы на трансплантацию гемопоэтических клеток человека, доктор Моррисон сотрудничал со Стивеном Чангом, доктором медицины, доцентом внутренней медицины в CRI и членом Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center в UT Southwestern, и Эшвином Киштагари, доцентом медицины в Vanderbilt University Medical Center. Оба являются врачами-онкологами, которые лечат пациентов с раком крови, выполняя трансплантацию гемопоэтических клеток.
Доктора Чанг и Киштагари проанализировали ретроспективные данные пациентов из своих медицинских центров и обнаружили, что у пациентов, которым была проведена аллогенная или неродственная донорская трансплантация, а также проводилась химиотерапия после трансплантации, результаты были значительно хуже, если они продолжали принимать ранее назначенные неселективные бета-блокаторы.
«Результаты исследований лаборатории Моррисона актуальны для пациентов, перенесших трансплантацию, которая используется для лечения лейкемии и рака костного мозга . После трансплантации таким пациентам необходимо находиться в больнице в течение двух-трех недель, пока показатели их крови не восстановятся до безопасного уровня», — сказал доктор Чанг.
«Мы проанализировали данные за 10 лет и обнаружили, что пациентам, принимающим неселективные бета-блокаторы, требуется гораздо больше времени для восстановления показателей крови. Мы также обнаружили, что это приводит к значительно более высокому уровню осложнений и худшему выживанию пациентов».
Доктор Чунг отметил, что изучение данных о трансплантации другого медицинского учреждения имеет важное значение, поскольку каждое медицинское учреждение выполняет трансплантацию гемопоэтических клеток немного по-разному.
«Наши результаты могут существенно изменить клиническую практику, хотя подтверждение на дополнительных группах пациентов по-прежнему необходимо, особенно учитывая различия в практике трансплантации в разных учреждениях», — сказал доктор Киштагари.
«Тем не менее, наши данные свидетельствуют о том, что пациентам, перенесшим трансплантацию гемопоэтических клеток, разумно либо прекратить прием неселективных бета-блокаторов примерно на три недели, либо перейти на селективный ингибитор β1, если прекращение приема невозможно».