Исследователи добиваются успехов в улучшении генной терапии генетических заболеваний, в частности хронической болезни почек, используя векторы аденоассоциированного вируса (AAV). Хотя методы лечения на основе AAV показали себя многообещающими, эффективная доставка этих методов лечения к почкам оставалась проблемой — до сих пор.

Существует множество различных типов капсидов AAV — белковых оболочек вирусных частиц, — которые использовались для доставки генов в клетки, каждый из которых обладает уникальными эффектами. Чаще всего капсиды AAV доставляются в организм посредством внутривенной инъекции , но этот метод имеет ограниченный успех в нацеливании на клетки почек и иногда может вызывать вредные побочные эффекты, особенно на печень.

Однако новое исследование ученых из Орегонского университета здоровья и науки выявило несколько факторов, улучшающих доставку генов в почки, включая капсиды AAV, такие пути доставки, как внутривенная инъекция или прямая инъекция в почечную вену или почечную лоханку (области, расположенные ближе к почкам), а также заболевания почек.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications .

Хироюки Накаи, доктор медицинских наук, доктор философии, заслуженный профессор молекулярной медицины медицинского факультета OHSU, кафедра молекулярной и медицинской генетики, и его коллеги протестировали 47 различных капсидов AAV на мышах, изучая эффекты различных путей доставки.

Один капсид , AAV-KP1, выделялся как особенно эффективный при введении непосредственно в почки через почечную вену или лоханку, достигая клеток почек с минимальным воздействием на печень. Напротив, AAV9, который не является эффективным капсидом в здоровых почках, показал лучшее нацеливание на почки при внутривенном введении в случаях хронического заболевания почек .

Исследования группы показывают, что такие местные инъекции могут улучшить нацеливание на клетки почек и уменьшить нежелательные побочные эффекты, в то время как внутривенные инъекции представляют собой эффективный подход к доставке генов в почку, когда она больна, но не когда она здорова.

«На основе уже имеющейся литературы сложилось ошибочное мнение, что ААВ не оказывает положительного воздействия на почки», — сказал Накаи, старший автор статьи.

«Наше исследование показывает, что мы можем доставлять гены в почечные канальцы и подоциты [высокоспециализированные клетки] в почках, два важных типа клеток-мишеней для генной терапии, и хотя существует значительный барьер, теперь мы знаем, что это возможно, особенно при определенных типах заболеваний почек».

Доктор медицины, доктор философии Тайсуке Фурушо, ведущий автор статьи, был научным сотрудником в лаборатории Накаи, когда они работали над этим исследованием. Его опыт клинического нефролога помог определить комбинации капсидов AAV и пути доставки, которые оказались наиболее эффективными.

«Почку трудно поддается генной терапии, поскольку она состоит из множества различных типов клеток и отличается более сложной структурой по сравнению с другими органами», — сказал он.

«Раньше считалось, что генетические заболевания почек встречаются в основном у детей , но недавние исследования показали, что генетические причины встречаются чаще, чем считалось ранее, как у детей, так и у взрослых с хроническими заболеваниями почек. Если мы сможем исправить экспрессию генов в этих случаях, это будет иметь огромный потенциал».

Одним из наиболее значимых результатов исследования стало то, что два капсида ведут себя по-разному с точки зрения того, как они накапливаются в месте инъекции и распространяются в организме. Исследователи обнаружили, что инъекция AAV-KP1 непосредственно в почку привела к эффективному и специфическому нацеливанию на клетки почек, в то время как AAV9 распространился по всему организму даже при локальной доставке.

Исследование также подчеркнуло важный момент: результаты значительно различались между видами, показывая большие различия между мышами и нечеловекообразными приматами в том, как вирус проникает в клетки почек после инъекции в почечную лоханку. Механизм проникновения в клетки, обнаруженный у нечеловекообразных приматов, позволял векторам AAV проникать в клетки почек в присутствии нейтрализующих антител против AAV, преодолевая уже существующий иммунитет у нечеловекообразных приматов , чего не было у мышей.

Эти наблюдения подчеркнули необходимость тщательного выбора правильного капсида AAV и метода инъекции в зависимости от вида и состояния заболевания.

Накаи отметил, что это исследование дает ценную информацию о том, как оптимизировать доставку генов на основе AAV в почки как в фундаментальных исследованиях, так и в генной терапии.

Это показывает, что наилучшие результаты достигаются не только при выборе правильного вирусного капсида, но и при тщательном рассмотрении того, как и куда его вводить, в зависимости от состояния заболевания. Эти результаты могут проложить путь к более эффективному лечению людей, страдающих заболеваниями почек в будущем.