ВТБ-инструкции » Часто задаваемые вопросы ВТБ Онлайн » Расстройства «гладкого мозга» могут иметь общую причину и потенциальное лечение

Расстройства «гладкого мозга» могут иметь общую причину и потенциальное лечение

07 январь, 2025 0

Лиссэнцефалия — это спектр редких генетических расстройств, при которых мозг не развивает свои характерные извилины. Эти расстройства часто связаны с припадками и умственной отсталостью, и в настоящее время не существует доступных методов лечения.



Однако новое исследование Йельского университета выявило молекулярный механизм , лежащий в основе некоторых расстройств лиссэнцефалии, а также препарат, который предотвращает и устраняет пороки развития лиссэнцефалии в органоидах (небольшие трехмерные копии развивающегося мозга, которые позволяют ученым изучать раннее развитие мозга ).


Исследователи утверждают, что результаты исследования, опубликованные 1 января в журнале Nature , могут указать на цель лечения.


«Лиссэнцефалия относится к группе расстройств, которые мы называем пороками развития коры головного мозга, то есть при них нарушается нормальное развитие и структура мозга», — говорит Анджелики Луви, профессор нейрохирургии и нейронауки в Йельской школе медицины (YSM) и один из старших авторов исследования.


«Они возникают из-за того, что определенные гены, которые очень важны для развития мозга, подвергаются воздействию редких мутаций».


Новое исследование основано на исследовании открытия генов, проведенном Йельской программой по нейрогенетике и начатом соавтором Муратом Гюнелем, профессором нейрохирургии в Стерлинге и профессором генетики и нейронауки в YSM. В течение многих лет программа собирала образцы крови у пациентов, страдающих от пороков развития мозга, чтобы выявить генетические мутации, связанные с их расстройствами.



«Прошло 17 лет с тех пор, как первая семья зарегистрировалась в нашем исследовании, и они оказались одной из семей, участвовавших в исследовании», — сказала Кая Билгувар, доцент кафедры нейрохирургии и генетики в YSM и соавтор исследования. «Такой уровень коллективной приверженности, в том числе со стороны пациентов и семей, вдохновляет».


Прошлые исследования связывали ряд генов с лиссэнцефалией, но есть некоторые пациентские случаи, где генетические причины остаются неизвестными. Кроме того, как эти генетические мутации на самом деле приводят к лиссэнцефалии на молекулярном уровне, не было хорошо изучено.


Для нового исследования ученые обнаружили новый ген, связанный с лиссэнцефалией, а затем разработали мозговые органоиды из клеток пациентов с двумя различными типами лиссэнцефалии. В частности, они взяли клетки из прядей волос пациентов и с помощью химического метода обратили развитие клеток, переместив их на более раннюю, неспециализированную клеточную стадию. Затем ученые перепрограммировали клетки, чтобы они стали нейронами, которые срослись, образовав трехмерные органоиды.


Наряду с отсутствием или малым количеством складок в мозге, люди с лиссэнцефалией также имеют более толстую, чем обычно, кору головного мозга. Органоиды, выращенные из клеток пациентов для нового исследования, также развивали более толстые структуры, похожие на кору, чем здоровые органоиды, что очень похоже на то, что наблюдается при лиссэнцефалии, обнаружили исследователи.


Гипоактивная сигнализация mTOR в предшественниках SVZ органоидов с мутацией PIDD1. Кредит: Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08341-9
Исследовательская группа также провела несколько анализов для оценки уровней экспрессии генов и белков в органоидах. Их выводы указали на нарушение регуляции пути mTOR (млекопитающая цель рапамицина) в обоих типах органоидов лиссэнцефалии, которые они изучали.


«Это фундаментальный путь, который управляет многими различными аспектами клеточного метаболизма для поддержания клеточного гомеостаза», — сказал Луви. «И мы знаем о многих расстройствах, при которых путь mTOR сверхактивен, но здесь мы обнаружили, что при лиссэнцефалии он на самом деле недостаточно эффективен».


В конечном итоге исследователи подвергли органоиды воздействию препарата, который усиливает активность пути mTOR, и обнаружили, что он может предотвращать и обращать вспять утолщение кортикальной пластинчатой ​​области органоида в зависимости от времени его введения.


«В настоящее время в медицине у нас нет способа замедлить или обратить вспять эти структурные пороки развития мозга при лиссэнцефалии ни во время беременности, ни после нее», — сказал ведущий автор Цэ Чжан, который был аспирантом в лабораториях Бильгувара и Луви и вскоре начнет резидентуру по неврологии в Cedars-Sinai в Лос-Анджелесе.


«Это ограничивает нас лечением симптомов, но даже это может быть сложно, поскольку приступы лиссэнцефалии не всегда поддаются контролю с помощью обычных противоэпилептических препаратов».


Но поскольку исследование показало, что путь mTOR участвует в двух различных типах лиссэнцефалии, это позволяет предположить, что это может иметь место и для дополнительных типов лиссэнцефалии — или, может быть, даже для всего спектра расстройств лиссэнцефалии.


«Если существует общий путь, общий для этих расстройств, независимо от генетической причины, это может означать, что один метод лечения, например, активатор mTOR, подобный тому, который мы тестировали в исследовании, может быть полезен для пациентов со всем спектром лиссэнцефалии», — сказал Чжан.


В дальнейшем исследователи намерены определить, участвует ли путь mTOR в других генетических типах лиссэнцефалии, и глубже изучить, как недостаточная активность пути mTOR приводит к лиссэнцефалии.


«Эти результаты расширяют наши знания об этом пути, подчеркивая тонкий баланс, который должен быть соблюден для здорового развития мозга», — сказал Луви. «Теперь мы хотим понять, что именно происходит на молекулярном уровне, когда mTOR недостаточно активирован».


Билгувар добавил, что будет важно изучить потенциальные клинические применения активаторов mTOR при этом спектре расстройств, поскольку они могут принести пользу пациентам, хотя основной мотивацией программы являются фундаментальные открытия.

Также читают:
  • Преимущества обучения на курсах Word и Excel: инвестиция в профессиональное будущее
  • Виртуальный скрининг выявляет потенциальные методы лечения наследственного заболевания глаз, вызывающего слепоту
  • Платформа скрининга лекарственных препаратов выявила соединение для восстановления истощенных CAR-T-клеток
  • Выявлен ключевой белок, усиливающий псориаз
  • Состав микробиоты кишечника связан с симптомами депрессии во время беременности
  • Поделиться:

    Задать вопрос
    Подтвердите, что вы не робот:*