Белок рыбы данио-рерио активирует спящие гены, отвечающие за восстановление сердца
Исследователи из группы Bakkers в Институте Hubrecht успешно восстановили поврежденные мышиные сердца с помощью белка из данио-рерио. Они обнаружили, что белок Hmga1 играет ключевую роль в регенерации сердца у данио-рерио. У мышей этот белок смог восстановить сердце, активируя спящие гены восстановления, не вызывая побочных эффектов, таких как увеличение сердца.
Это исследование знаменует собой важный шаг на пути к регенеративной терапии для предотвращения сердечной недостаточности. Результаты были опубликованы в журнале Nature Cardiovascular Research 2 января 2025 года.
После сердечного приступа человеческое сердце теряет миллионы мышечных клеток, которые не могут восстановиться. Это часто приводит к сердечной недостаточности, когда сердцу становится трудно эффективно перекачивать кровь. В отличие от людей, данио-рерио вырабатывают новые клетки сердечной мышцы: они обладают способностью к регенерации. Когда сердце данио-рерио повреждено, оно может полностью восстановить свою функцию в течение 60 дней.
«Мы не понимаем, почему некоторые виды могут восстанавливать свои сердца после травм, а другие нет», — объясняет руководитель исследования Йерун Баккерс. «Изучая данио-рерио и сравнивая их с другими видами, мы можем раскрыть механизмы регенерации сердца. Это в конечном итоге может привести к терапии, которая предотвратит сердечную недостаточность у людей».
Белок, который восстанавливает повреждения
Исследовательская группа выявила белок, который обеспечивает восстановление сердца у данио-рерио. «Мы сравнили сердце данио-рерио с сердцем мыши, которое, как и человеческое сердце, не может регенерировать», — говорит Деннис де Баккер, первый автор исследования.
«Мы рассмотрели активность генов в поврежденных и здоровых частях сердца», — объясняет он. «Наши результаты показали, что ген белка Hmga1 активен во время регенерации сердца у данио-рерио, но не у мышей. Это показало нам, что Hmga1 играет ключевую роль в восстановлении сердца».
Обычно белок Hmga1 важен во время эмбрионального развития , когда клеткам нужно много расти. Однако во взрослых клетках ген этого белка выключен.
Устранение «препятствий»
Исследователи исследовали, как работает белок Hmga1. «Мы обнаружили, что Hmga1 устраняет молекулярные «препятствия» на хроматине», — объясняет Мара Боуман, соавтор первой статьи.
Хроматин — это структура, которая упаковывает ДНК. Когда он плотно упакован, гены неактивны. Когда он распаковывается, гены могут снова стать активными. «Hmga1 расчищает путь, так сказать, позволяя спящим генам вернуться к работе», — добавляет она.
От рыб к млекопитающим
Чтобы проверить, работает ли белок аналогичным образом у млекопитающих, исследователи применили его локально к поврежденным сердцам мышей. «Результаты были замечательными: белок Hmga1 стимулировал клетки сердечной мышцы делиться и расти, значительно улучшая функцию сердца», — говорит Баккерс.
Удивительно, но деление клеток происходило только в поврежденной области — именно там, где требовалось восстановление.
«Не было никаких побочных эффектов, таких как чрезмерный рост или увеличение сердца. Мы также не увидели никакого деления клеток в здоровой сердечной ткани», — подчеркивает Боуман. «Это говорит о том, что само повреждение посылает сигнал для активации процесса».
Затем команда сравнила активность гена Hmga1 у данио-рерио, мышей и людей. В человеческих сердцах, как и у взрослых мышей, белок Hmga1 не вырабатывается после сердечного приступа . Однако ген Hmga1 присутствует у людей и активен во время эмбрионального развития.
«Это создает основу для генной терапии, которая может раскрыть регенеративный потенциал сердца у людей», — объясняет Баккерс.
Что дальше?
Эти результаты открывают двери для безопасной, целенаправленной регенеративной терапии, но предстоит еще много работы. «Нам нужно усовершенствовать и протестировать терапию дальше, прежде чем ее можно будет внедрить в клинику», — говорит Баккерс.
«Следующий шаг — проверить, работает ли белок также на клетках сердечной мышцы человека в культуре. Для этого мы сотрудничаем с UMC Utrecht, и в 2025 году программа Summit (DRIVE-RM) начнет более глубоко изучать регенерацию сердца».
Это исследование объединило ученых из Института Хубрехта и других. Оно проводилось в рамках консорциума OUTREACH и является сотрудничеством между научно-исследовательскими институтами и всеми академическими больницами, участвующими в лечении пациентов с врожденными пороками сердца в Нидерландах.
«Обычно наша группа фокусируется только на данио-рерио», — говорит Боуман. «Но чтобы понять, как наши открытия можно применить к млекопитающим, мы сотрудничали с группой Ван Рооя и группой Кристоффельса (Амстердамский университетский медицинский центр), экспертами в области исследований мышей. Благодаря Single Cell Core в Институте Хабрехта мы смогли изучить регенерацию сердца на детальном уровне».
«Нам очень повезло, что мы смогли организовать это сотрудничество», — продолжает Боуман. «Это позволяет нам переносить открытия, сделанные на данио-рерио, на мышей и, надеемся, в конечном итоге на людей. Мы так много узнаем от данио -рерио и его замечательной способности регенерировать свое сердце».