Генетически измененные жировые клетки у мышей показывают перспективность лечения ожирения
Исследователи из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в новом исследовании сообщают, что мыши с ожирением, жировые клетки которых были генетически изменены для выработки повышенного количества глюкозозависимого инсулинотропного полипептидного рецептора (GIPR), потеряли более трети своего веса из-за механизма, сжигающего энергию.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell Metabolism , подчеркивают потенциал GIPR — белка, считающегося второстепенным игроком в классе популярных препаратов для снижения веса, — который может сыграть свою собственную ведущую роль в терапии по борьбе с ожирением .
«Наше исследование выявляет GIPR в жировых клетках как значимую цель для разработки будущих терапевтических вмешательств для лечения ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний», — сказала руководитель исследования и автор-корреспондент Кристин М. Кузмински, доктор философии, доцент кафедры внутренней медицины в Центре исследований диабета Touchstone в Юго-Западном университете Техаса.
По данным Всемирной организации здравоохранения, более миллиарда человек страдают ожирением. Это состояние связано с огромным количеством проблем со здоровьем, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа, обструктивное апноэ сна, остеоартрит и некоторые виды рака.
За последние несколько лет Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило несколько препаратов, нацеленных на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), для лечения ожирения. Механизм, посредством которого эти препараты оказывают свое благотворное действие, хорошо изучен, и исследования показывают, что они действуют на центральные области мозга, которые регулируют аппетит.
Совсем недавно FDA одобрило новое поколение препаратов для снижения веса, которые фокусируются как на GLP-1R, так и на GIPR. Клинические испытания показали, что эти препараты еще более эффективны для снижения веса у людей с диабетом 2 типа и ожирением. Однако роль GIPR в усилении агонистов GLP-1R до конца не определена.
GIP — это инкретиновый гормон, вырабатываемый кишечником. Чтобы лучше понять, как он влияет на массу тела, доктор Кузмински и его коллеги, включая первого автора Синьсиня Ю, доктора медицины, научного сотрудника, и Филиппа Шерера, доктора философии, профессора внутренней медицины и клеточной биологии и директора центра Touchstone, работали с мышами, у которых были генетически модифицированные жировые клетки, чтобы вырабатывать больше GIPR.
Доктор Кузмински сказала, что после того, как она и ее команда генетически включили дополнительный GIPR в жировых клетках, тучные мыши потеряли огромное количество веса — примерно 35% в течение двух недель. Более того, когда дополнительные рецепторы были включены у мышей с нормальным весом, они были устойчивы к развитию ожирения при кормлении высокожирной пищей .
Чтобы найти механизм, посредством которого GIPR в жировых клетках запускает эту глубокую потерю веса, исследователи искали подсказки относительно того, как пути генов и метаболические пути изменяются в жире. Они обнаружили, что когда жировые клетки животных начинали перепроизводить GIPR, у них повышалась активность в путях кальциевой АТФазы сарко/эндоплазматического ретикулума (SERCA), процессах, которые используют энергию для транспортировки кальция внутри клеток.
Более пристальный взгляд показал, что дополнительный GIPR заставил клетки сжигать дополнительный АТФ — молекулу, используемую для получения энергии — без транспортировки кальция. Этот процесс бесполезного круговорота кальция сжигал значительно больше энергии у мышей, которые перепроизводили GIPR в жировых клетках, тем самым способствуя большей потере веса.
Когда исследователи отключили дополнительную выработку GIPR через несколько недель, мыши, как ни странно, не восстановили свой вес — у них, по-видимому, была «метаболическая память», которая обеспечивала защиту от ожирения, даже без присутствия дополнительного GIPR в жировых клетках, сказал доктор Кузмински. Эти результаты отличаются от результатов у пациентов-людей, принимающих существующие препараты для снижения веса — как только они прекращают прием этих препаратов, обычно наступает быстрый возврат веса.
«Лучшее понимание того, как GIPR работает в жировых клетках, помогает объяснить, почему воздействие на GIPR, в дополнение к GLP-1R, заставляет людей с ожирением терять больше веса, чем те, кто принимает препараты GLP-1R», — сказал доктор Кузмински. «Более того, препараты, которые фокусируются только на GIPR или как на важнейшей части многоагонистических препаратов, могут представлять собой мощный подход к помощи людям в потере веса».