Сердечно-сосудистые заболевания часто приводят к сердечной недостаточности, отличительной чертой которой является фиброз — форма рубцевания тканей. Фиброз сердца изначально восстанавливает поврежденную сердечную ткань, но он может быстро стать чрезмерным и патологическим. Выявление механизмов, лежащих в основе фиброза, является центральным моментом в сердечно-сосудистых исследованиях, и теперь ученые из Медицинской школы Льюиса Каца в Университете Темпл обнаружили критический генетический механизм, управляющий этим процессом, и они определили новую цель для его обращения вспять.

«При патологическом фиброзе резидентные фибробласты в сердце, которые активируются повреждением тканей, дифференцируются в миофибробласты, которые затем производят и секретируют избыточный внеклеточный матрикс», — объяснил Джон У. Элрод, доктор философии, директор Центра исследований старения и сердечно-сосудистых заболеваний (ACDC) и профессор сердечно-сосудистых наук в Медицинской школе Каца, а также старший исследователь нового исследования.

«Активация фибробластов часто зависит от трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), и теперь мы впервые показываем, что TGFβ увеличивает фермент АТФ-цитратлиазу (ACLY), который локализуется в ядре клетки и взаимодействует на определенных участках генов, чтобы эпигенетически стимулировать и поддерживать фиброз».

Команда доктора Элрода также обнаружила, что ингибирование ACLY предотвращает образование миофибробластов и активацию эпигенетических участков. Это открытие маркирует ACLY как новую терапевтическую цель для обращения фиброза. Команда описала свои выводы в статье, опубликованной онлайн в журнале Nature Cardiovascular Research .

Новая работа основывается на предыдущих наблюдениях из лаборатории доктора Элрода, в частности на их предыдущем открытии сигнального пути, который способствует формированию миофибробластов посредством деметилирования гистонов. Деметилирование гистонов является эпигенетической модификацией, участвующей в транскрипции генов и связанных с этим процессах, которые регулируют поток генетической информации в клетках. Более ранние исследования группы также продемонстрировали, что ингибирование метаболического пути, известного как глутаминолиз, может обратить вспять фиброз, опосредованный миофибробластами, эпигенетически-зависимым образом.

ACLY является ключевым компонентом последнего исследования доктора Элрода и его коллег из-за связи между глутаминолизом, уровнями метаболитов и биосинтезом ацетил-КоА. Известно также, что ACLY поддерживает ацетилирование гистонов, которое влияет на процессы, определяющие судьбу клеток. В новом исследовании команда доктора Элрода во главе с аспирантом MD/Ph.D. Майклом П. Лазаропулосом попыталась лучше понять участие ACLY и, в частности, роль ацетилирования гистонов в регуляции судьбы миофибробластов.

Активность ядерного ACLY необходима для активации миофибробластов, зависящей от TGFβ. Источник: Nature Cardiovascular Research (2024). DOI: 10.1038/s44161-024-00502-3
В первоначальных экспериментах, проведенных на сердечных фибробластах, выделенных из мышей, исследователи продемонстрировали, что ACLY необходим для дифференциации миофибробластов и что его ингибирование меняет профиброзный фенотип миофибробластов на противоположный, возвращая клетки в менее патогенное состояние.

Используя новую генетическую систему, которая позволила одновременно удалять гены и отслеживать белки, они затем показали, что ACLY перемещается в ядро ​​клетки, где взаимодействует с фактором транскрипции, известным как SMAD. С помощью SMAD ACLY направляется в те места в геноме, где его участие в ацетилировании гистонов способствует фиброзу.

«Мы обнаружили, что связывание ACLY с SMAD позволяет ACLY локализоваться в определенных генетических локусах, где он затем блокирует генетическое программирование, которое способствует образованию миофибробластов и фибротическому фенотипу», — пояснил доктор Элрод.

Команда доктора Элрода далее показала, что ингибирование ACLY меняет судьбу миофибробластов, позволяя клеткам вернуться к фенотипу без болезни. Это было продемонстрировано на мышиных сердечных фибробластах и ​​на сердечных фибробластах, выделенных от пациентов с сердечной недостаточностью . ACLY был ингибирован экспериментально двумя способами, включая фармакологическое вмешательство и генетическое нарушение.

«Благодаря этим наблюдениям мы можем с уверенностью сказать, что эпигенетические механизмы, включающие ацетилирование, необходимы для поддержания фиброзного процесса в клетках сердца», — сказал доктор Элрод. «Теперь у нас также есть цель — ACLY — для обращения фиброза вспять, на основе наших исследований на животных клетках и клетках пациентов-людей».

Доктор Элрод надеется далее усилить трансляционное воздействие новых открытий, исследуя фармакологические агенты, способные ингибировать ACLY. «Один из агентов, который мы использовали в наших экспериментах, был исследован в клинических испытаниях для других применений», — отметил он. В дополнение к исследованию терапевтических путей его команда также планирует расширить свои открытия на другие заболевания, связанные с патологическим фиброзом .