Иммунотерапия может быть высокоэффективным методом лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), однако некоторые пациенты оказываются устойчивыми к терапии или у них развиваются непереносимые побочные эффекты.

Теперь исследователи из Йельской школы медицины (YSM) идентифицировали два гена рибосомальной РНК, которые могут служить потенциальными биомаркерами для оценки того, будут ли пациенты реагировать на иммунотерапию НМРЛ, хотя необходимы дальнейшие исследования. НМРЛ является наиболее распространенной формой рака легких , часто вызываемой курением.

Исследование было опубликовано 10 июня в журнале Journal for ImmunoTherapy of Cancer . Исследователи провели скрининг более 18 000 генов из образцов тканей пациентов с НМРЛ, которые прошли курс лечения рака под названием терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI).

ICI работает, предотвращая клеточное взаимодействие, которое не позволяет иммунной системе уничтожать опухолевые клетки. Из тысяч генетических кандидатов исследователи выделили два, которые были значительно связаны с плохими результатами после ICI.

Хотя ICI стал преобразующим методом лечения рака легких, некоторые пациенты могут стать устойчивыми к терапии, и исследователи не уверены точно, как и почему. Обнаружение гена, который коррелирует с устойчивостью к лечению, может помочь врачам направлять пациентов в принятии решения об использовании ICI, потенциально предотвращая ненужный риск побочных эффектов, особенно на ранних стадиях рака.

По словам Дэвида Римма, доктора медицины, доктора философии, профессора патологии им. Энтони Н. Брэди, профессора медицины ( медицинской онкологии ), члена Йельского онкологического центра и главного исследователя исследования, у одного из пяти пациентов, проходящих лечение ICI, нарушается функция щитовидной железы, и им приходится принимать таблетки для замещения щитовидной железы, а около одного из 100 пациентов умирают от других осложнений терапии ICI.

А когда есть вероятность, что опухоль будет устойчива к иммунотерапии, говорит Римм, риск этих пугающих побочных эффектов не стоит того. «[ICI] — это не тот препарат, который можно давать необдуманно», — говорит Римм. «При раннем раке мы хотим убедиться, что пациент получит пользу, прежде чем получит лекарство».

Текущее исследование Римма может помочь выявить пациентов, которые лучше всего подходят для иммунотерапии. «Можно представить, что когда-нибудь пациент будет проверен на эти биомаркеры, и если результаты окажутся отрицательными, ему можно будет назначить ингибиторы иммунных контрольных точек в качестве адъювантной терапии», — говорит Римм, имея в виду лечение, проводимое после начальных методов лечения рака, таких как химиотерапия и хирургия.

«Если результат положительный, мы, возможно, захотим выбрать другие варианты адъювантной терапии и не подвергать их риску воздействия ингибитора иммунных контрольных точек».

ICI меняет подход к лечению рака легких
Терапия ICI впервые была использована в 2011 году для лечения меланомы. С тех пор препараты ICI использовались для лечения различных видов рака, таких как рак груди, рак толстой кишки и рак легких.

«Ингибиторы иммунных контрольных точек, вероятно, являются самым важным новым препаратом в онкологии за последние 15 лет», — говорит Римм.

Иммунные контрольные точки — это естественные белки, которые помогают предотвратить разрушение иммунной системой здоровых тканей. Иммунные клетки, называемые Т-клетками, содержат белки контрольных точек, а здоровые клетки содержат ингибиторы контрольных точек. Когда Т-клетка сталкивается со здоровой клеткой, ее белок контрольной точки взаимодействует с ингибитором контрольной точки. Это по сути «отключает» Т-клетку, оставляя здоровую клетку в покое.

Но иногда раковые клетки также вырабатывают ингибиторы контрольных точек и отключают Т-клетки, когда они должны быть активны. Препараты ICI могут работать, блокируя связывание белка контрольной точки и ингибитора контрольной точки, оставляя Т-клетки активными и свободными для атаки на рак, или они могут контролировать иммунные регуляторные клетки.

Команда Римма использовала образцы тканей пациентов с НМРЛ для поиска биомаркеров, которые могли бы определить, станет ли рак пациента устойчивым к терапии ICI. Два биомаркера, которые обнаружила команда, были генами рибосомальной РНК. Исследователи были удивлены этим открытием и могли только предполагать, как эти гены РНК могут способствовать устойчивости к иммунотерапии. Римм говорит, что необходимы дополнительные исследования.

«Это открытие стало результатом того, что в нашей области иногда называют «рыболовной экспедицией», поскольку у нас нет никакой базовой гипотезы. Таким образом, на данный момент мы не знаем, как эти гены работают, регулируя иммунную систему», — добавляет он. «Это самое первое доказательство. Мне понадобится целая куча доказательств, прежде чем мы предоставим это пациентам».

«Пространственно-информированный» подход
Хотя необходимы дальнейшие исследования для понимания механизмов действия этих биомаркеров и определения того, проявляются ли те же биомаркеры у других групп пациентов с НМРЛ, Римм утверждает, что наиболее важным выводом из исследования стал «пространственно-информированный» подход, который исследователи использовали для поиска этих генов.

Обычно ученые, ищущие биомаркеры рака, берут опухолевую ткань и смешивают ее, объединяя опухолевые клетки, иммунные клетки и воспалительные клетки. Затем они ищут биомаркеры в этом клеточном супе, что затрудняет идентификацию конкретного типа клеток, из которых был найден определенный биомаркер .

Но в этом исследовании ученые применили более деликатный подход. Используя новую технологию, называемую цифровым пространственным профилированием, они отобрали биомаркеры именно из опухолевых клеток , а не из окружающих воспалительных или иммунных клеток.

«Если вы используете технологию, которая берет биомаркеры из определенных участков опухоли… вы получаете больше информации, чем если бы вы просто смешивали все это», — говорит Римм. «В конечном счете, мы считаем, что нам нужно измерять эти биомаркеры из ткани способами, которые являются специфичными для определенных клеток».

Римм утверждает, что данная область уже движется в сторону такого подхода, который может позволить исследователям обнаружить новые биомаркеры, которые ранее не были идентифицированы.