С возрастом наша иммунная система начинает ослабевать, делая нас более восприимчивыми к раку и инфекциям, а также менее восприимчивыми к вакцинам и иммунотерапии рака.

Докопавшись до сути проблемы, Джонатан Каган, доктор философии, исследователь в области иммунологии в Бостонской детской больнице, нашел способ омолодить иммунную систему пожилых людей. Результаты его команды, опубликованные в журнале Cell , могут привести к созданию более сильных адъювантов вакцин, которые помогут бороться с раком и инфекционными заболеваниями у пожилых людей.

Мобилизация дендритных клеток
Чтобы наша иммунная система эффективно защищала от рака или инфекций, должны произойти определенные ключевые вещи. Дендритные клетки, также известные как антиген-презентирующие клетки , являются первыми ответчиками: они делают снимок захватчика, отправляются в лимфатические узлы и показывают снимок Т-клеткам. Затем Т-клетки объединяются: Т-клетки CD4 активируют другие типы иммунных клеток, в то время как Т-клетки CD8 напрямую борются с захватчиками.

Однако с возрастом дендритные клетки теряют способность мигрировать, поэтому Т-клетки никогда не получают свой интеллект. «Когда дендритные клетки не могут мигрировать, это похоже на то, как если бы в дом вломился грабитель, а у вас не было телефона, чтобы вызвать полицию», — говорит Каган.

Кроме того, у пожилых людей вырабатывается меньше Т-клеток, в частности, меньше Т-клеток-киллеров CD8.

Используя модель рака у пожилых мышей, команда Кагана обратилась к гиперактиваторам, естественным жировым молекулам, обнаруженным в воспаленной ткани, которые стимулируют иммунные реакции. Могут ли некоторые из этих реакций быть полезными для иммунизации?

«Мы уже давно изучаем гиперактиваторы», — говорит Каган. «Мы начали выделять их в 2014 или 2015 году и задались вопросом, как они ведут себя при добавлении к дендритным клеткам».

Когда команда дала гиперактиваторы пожилым мышам, дендритные клетки действительно мигрировали в лимфатические узлы — более чем в 250 раз быстрее, чем при использовании коммерчески доступных вакцинных адъювантов, таких как квасцы и ЛПС.

Возрождение способности убивать опухоли
Хотя у пожилых мышей Т-клетки CD8 были в значительной степени истощены, гиперактивированные дендритные клетки — что несколько удивительно — смогли индуцировать Т-клетки CD4, которые приобрели долгосрочные функции киллера и смогли искоренить имплантированные опухоли. Напротив, ингибиторы контрольных точек — распространенный тип иммунотерапии рака — не защитили пожилых мышей.

Каган продолжает изучать, как гиперактиваторы мобилизуют дендритные клетки и более широкие иммунные реакции. В этом исследовании соединения увеличили количество рецептора CCR7 на дендритных клетках. «CCR7 чувствует хемокины, вырабатываемые в лимфатических узлах», — объясняет Каган. «Без рецептора дендритные клетки не могут видеть сигналы к миграции».

Соединения в разработке
Больница Boston Children\’s подала патентные заявки на работы Кагана и передала их по лицензии компании Corner Therapeutics, соучредителем которой является Каган в 2019 году. (В настоящее время Каган является консультантом и членом совета директоров.) Компания сосредоточена на разработке собственных версий гиперактиваторов, которые можно использовать в клинических условиях.

В лаборатории Каган теперь хочет продемонстрировать, что гиперактиваторы эффективны в более человеческих моделях рака, а также в инфекционных заболеваниях, начиная с гриппа. Его конечная цель — создать вакцины от рака , а также вакцины от инфекционных заболеваний следующего поколения, которые мобилизуют дендритные клетки .

«Последние 10 лет были веком терапии, направленной на Т-клетки», — говорит он. «Но поскольку Т-клетки уменьшаются с возрастом, эти терапии теряют свою полезность по мере того, как люди стареют. Нам нужно разнообразить мишени иммунотерапии».