Отдельный сигнальный путь, называемый TNF-α, управляет трансформацией эпителиальных клеток в агрессивные опухолевые клетки. Во время прогрессирования рака клетки активируют собственную программу TNF-α и становятся инвазивными. Это открытие может помочь улучшить раннее выявление и лечение пациентов с раком кожи, пищевода, мочевого пузыря или толстой кишки, как утверждают исследователи из Университета Цюриха (UZH).

Как нормальная клетка в организме превращается в агрессивную раковую клетку? Согласно центральной модели опухоли, рак развивается в эволюционном процессе.

Когда случайно распределенные мутации в генах рака накапливаются в отдельных клетках , это постепенно нарушает деление клеток и другие клеточные свойства, пока программы контроля не выйдут из-под контроля. Поэтому эти клетки размножаются быстрее, чем соседние клетки, что приводит к неконтролируемому размножению — так называемому клональному расширению мутировавших клеток. Фаза клонального расширения в поверхностно нормальных на вид тканях является первой из двух ключевых фаз в опухолеобразовании.

Работа опубликована в журнале Nature .

Отличительная генная программа управляет развитием рака
Международная исследовательская группа под руководством Атамана Сендоэля из Института регенеративной медицины (IREM) при UZH обнаружила, что особая сигнальная программа не только действует как общий драйвер клональных экспансий в эпителии человека, например, в коже и слизистых оболочках пищевода, мочевого пузыря или толстой кишки. Она также способствует предрасположенности клеток к возникновению опухолей и достаточна для опосредования инвазивных свойств эпидермальных стволовых клеток.

«Наши результаты показывают, что сигнальная программа TNF-α действует как основной фактор трансформации нормальных эпителиальных клеток в злокачественные раковые клетки на ключевых этапах развития опухоли», — добавляет Сендоэль.

Клональные расширения традиционно рассматривались как предшественник рака. Мутировавшие клоны клеток могут захватывать большие области ткани, эффективно перестраивая целые органы. Однако недавние исследования выявили более сложную картину: клональные расширения на удивление часто встречаются в стареющем человеческом эпителии.

На самом деле, эпителиальные ткани человека являются мозаиками, состоящими из областей, в которых доминируют группы клеток, происходящие из одной эпителиальной клетки. Но клональные расширения не всегда вредны. Иногда они даже могут помочь предотвратить опухоли.

Скрининг CRISPR in vivo для мониторинга клональной экспансии в коже мышей. Кредит: Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07663-y
150 генов рака во всей эпителиальной ткани проанализированы
Чтобы выяснить, почему только определенные клоны эпителиальных клеток в конечном итоге трансформируются в злокачественные опухоли, исследователи подробно рассмотрели эпителиальные раковые заболевания, такие как плоскоклеточная карцинома, вторая по распространенности злокачественная опухоль кожи. Они разработали одноклеточную технику CRISPR, которая позволила им документировать клональные расширения во всей эпителиальной ткани с точностью до одной клетки. Это крупнейшее исследование in vivo в своем роде, предоставляющее систематическое понимание того, как мутации генов рака изменяют поведение клеток.

«Мы сосредоточились на 150 наиболее часто мутирующих генах рака в эпителиальных опухолях и проследили их судьбу в ходе клональной экспансии и образования рака в каждом типе клеток, профилируя все активные гены», — говорит Сендоэль.

Команда идентифицировала отдельную программу TNF-α ( фактор некроза опухоли альфа ), сигнальный путь , который играет решающую роль в воспалении и клеточной коммуникации. Во время клональной экспансии в нормальном эпителии сигнализация TNF-α обеспечивается окружающей средой, включающей иммунные клетки, такие как макрофаги, и помогает пролиферировать клетки, накопившие мутации генов рака. Как только эти клетки накапливают слишком много мутаций драйверов, начинается их злокачественная трансформация — и начинается опухоль.

«Интересно, что во время формирования рака некоторые раковые клетки начинают вырабатывать собственный TNF-α, который способствует проникновению в окружающие ткани, что является вторым важным этапом в развитии опухоли», — объясняет Питер Ренц, научный сотрудник и ведущий автор исследования.

Новые возможности раннего выявления и потенциального лечения
По словам исследователей, понимание различий и сходств между клональной экспансией в нормальных тканях и опухолях может привести к появлению новых стратегий раннего выявления, профилактики и лечения этих типов опухолей.

«Наши результаты показывают, что воздействие на специфическое для рака звено сигнала TNF-α может стать многообещающим терапевтическим направлением для пациентов с эпителиальным раком», — говорит Сендоэль.

Кроме того, отчетливая сигнализация TNF-α также коррелирует с агрессивностью опухолей: чем активнее программа генов, специфичных для рака, тем короче показатели выживаемости пациентов. Таким образом, результаты дают потенциальный биомаркер для оценки прогноза у пациентов с эпителиальными раками.