Доктор медицины Марк Петерсен своими глазами видел разрушительные последствия кровоизлияний в мозг у недоношенных детей. Это чрезвычайно распространенное состояние, которое поражает до 20% младенцев, рожденных до 28 недель беременности, что повышает риск задержки развития и аутизма.

«Как неонатолог и нейробиолог, я расстраиваюсь, что у нас нет никаких методов лечения, которые могли бы противодействовать пагубным последствиям кровотечения в развивающемся мозге, хотя мы знаем, что это часто приводит к долгосрочным проблемам», — говорит Петерсен, директор отделения нейрореанимации Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), доцент кафедры педиатрии в UCSF и приглашенный ученый в Институте Гладстона. «В дополнение к этому разочарованию у нас было очень мало понимания — до сих пор — того, почему и как это кровотечение так тесно связано с долгосрочными неврологическими проблемами, с которыми часто сталкиваются эти дети».

В исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , Петерсен и междисциплинарная группа врачей и ученых из Гладстона и Калифорнийского университета в Сан-Франциско проливают свет на это неприятное заболевание, впервые показав, что белок крови , называемый фибрином, блокирует важный биологический процесс, который стимулирует развитие мозга в раннем возрасте.

Когда дети рождаются крайне недоношенными, крошечные и хрупкие кровеносные сосуды в их мозге могут лопнуть, вызывая кровоизлияние; чем младше ребенок, тем выше риск. Почему это происходит, до конца не известно, но плохие неврологические последствия мозгового кровотечения хорошо известны, объясняет Петерсен, который руководит своей исследовательской лабораторией в Институте исследований мозга новорожденных UCSF.

В новом исследовании ученые продемонстрировали на мышиных моделях, что фибрин, который обычно работает для обеспечения свертывания крови , мешает сигнальному пути клеток, который играет жизненно важную роль в создании нейронов, особенно в мозжечке. Они также подтвердили свои выводы с помощью сканирования мозга почти 60 недоношенных детей . Ни один другой белок крови не оказывал такого же ингибирующего эффекта на этот путь, говорит Петерсен, что позволило команде точно определить фибрин как четкую терапевтическую цель для лечения младенцев, которые испытывают мозговые кровотечения.

Цель, которую можно подцепить наркотиками
Результаты исследования имеют большое значение для неонатальной помощи, но также могут быть распространены на другие области медицины, поскольку сигнальный путь (известный как путь «звукового ежа», или SHH), находящийся в центре исследования, играет и другие важные роли в развитии человека и вовлечен в широкий спектр заболеваний.

В Гладстоне Петерсен тесно сотрудничал с лабораторией старшего исследователя доктора наук Катерины Акассоглу, которая долгое время изучала, как кровь, попадающая в мозг, вызывает неврологические заболевания, по сути, путем захвата иммунной системы мозга и запуска каскада вредных, часто необратимых эффектов, приводящих к проблемам с когнитивными и двигательными функциями.

«Токсическое воздействие крови на развивающийся мозг указывает на потенциальные новые причины нейроразвивающих расстройств, связанных с преждевременными родами», — говорит Акассоглу, который также является директором Центра нейроваскулярной иммунологии мозга Гладстона-UCSF. «Нейтрализация токсического воздействия фибрина на мозг представляет собой многообещающий терапевтический подход для многих неврологических заболеваний, и теперь, как мы считаем, может также стать подходом для лечения самых молодых пациентов из всех».

Лаборатория Акассоглу ранее разработала препарат, терапевтическое моноклональное антитело, которое воздействует только на вредные свойства фибрина, не влияя на его полезную роль в свертывании крови. Эта иммунотерапия, нацеленная на фибрин, обеспечивает защиту от рассеянного склероза и болезни Альцгеймера у мышей. Гуманизированная версия этой первой в своем классе иммунотерапии фибрином уже находится на первой фазе клинических испытаний безопасности, проводимых Therini Bio.

«Мы воодушевлены тем, что нам удалось подтвердить причину длительных неврологических проблем у недоношенных детей с кровоизлиянием в мозг, и что у нас есть лекарственная цель, которая может потенциально решить эту неудовлетворенную потребность», — говорит Петерсен. «Наше новое исследование закладывает основу для проверки нашего терапевтического подхода при травмах мозга в процессе развития и других моделях заболеваний с нейроваскулярными нарушениями или аномальной сигнализацией SHH».

Изменение жизненного пути
Петерсен руководил исследованием в течение последних трех лет, начав с наблюдений, что у недоношенных детей часто наблюдается уменьшение мозжечка с течением времени. Работая с экспертами по МРТ и неврологами в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, чтобы наблюдать за группой из 59 недоношенных детей, команда смогла показать, что уменьшение мозжечка было связано с кровотечением в мозг, а не с инфекциями или другими возможными причинами.

«На этой стадии раннего развития мозжечок претерпевает быстрые изменения и очень чувствителен к травмам», — говорит Петерсен. «Все, что блокирует путь SHH, будет иметь серьезные последствия для мозга, и это побудило нас исследовать, может ли фибрин играть в этом роль».

В дополнение к анализам МРТ, проведенным под руководством детского невролога из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, доктора медицины Дона Гано, группа провела эксперименты на экспериментальных моделях, чтобы полностью понять, как фибрин влияет на путь SHH и рост нейронов.

Доктор медицинских наук Леннарт Макке, директор Института неврологических заболеваний Гладстона, отметил, что исследование затрагивает фундаментальный биомедицинский вопрос и может помочь предотвратить стойкие неврологические проблемы, возникающие с самых первых дней жизни человека.

«Команда сделала действительно интересное открытие, которое однажды может изменить всю траекторию жизни молодых пациентов с кровоизлияниями в мозг», — говорит Мьюк. «Теперь основное внимание уделяется тому, чтобы как можно быстрее внедрить эту работу в клинику».