Группа исследователей из онкологического центра Rogel Health Мичиганского университета разработала молекулу, которая нарушает сигнализацию, опосредованную двумя ключевыми факторами устойчивости к терапии рака. Разработка и доклиническая оценка ингибитора MTX-531 были опубликованы в журнале Nature Cancer .

Исследователи под руководством доктора философии Джудит Себолт-Леопольд открыли MTX-531 — ингибитор киназы , способный избирательно блокировать как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), так и фосфатидилинозитол 3-ОН киназу (PI3K).

«Благодаря двойному воздействию на EGFR и PI3K MTX-531 блокирует механизмы ускользания, которые опухоли используют для сопротивления лечению. Известно, что при некоторых видах рака, таких как плоскоклеточный рак головы и шеи , каждая из этих киназ опосредует устойчивость к ингибированию другой», — сказал Себолт-Леопольд, профессор-исследователь радиологии и фармакологии в Мичиганском медицинском центре и соруководитель программы по разработке терапевтических средств Рогеля.

Исследование показывает, что в мышиных моделях MTX-531 привел к регрессии опухолей в нескольких моделях рака головы и шеи и хорошо переносился. Кроме того, было показано, что MTX-531 в сочетании с препаратами, нацеленными на путь RAS, является высокоэффективным против желудочно-кишечных опухолей с мутацией KRAS, возникающих в толстой кишке или поджелудочной железе.

Другие ингибиторы PI3K связаны с гипергликемией, которая может быть настолько серьезной, что лечение придется прекратить. MTX-531 не приводит к этому побочному эффекту, что указывает на то, что он может стать менее токсичным вариантом лечения.

Инновационная конструкция MTX-531 была достигнута с помощью подхода вычислительной химии под руководством Себолта-Леопольда и Кристофера Уайтхеда, доктора философии, бывшего члена группы лаборатории Леопольда, а в настоящее время главного операционного директора MEKanistic Therapeutics, Inc. Совместная работа Уайтхеда и Себолта-Леопольда началась более 20 лет назад, когда оба ученых сотрудничали в рамках программы Pfizer по ингибиторам MEK.

По словам Себолта-Леопольда, MTX-531 является подтверждением их неизменной приверженности развитию исследований рака путем открытия и совершенствования первоклассных терапевтических средств.

«В лабораториях фармацевтических компаний часто нет возможности детально моделировать клинические применения ведущих кандидатов», — сказал Себолт-Леопольд. «В Michigan Medicine у ​​меня есть уникальная возможность расширить свои исследования молекулярных целевых агентов до более трансляционного уровня».

Ведутся работы по усовершенствованию для поддержки клинической оценки MTX-531. Исследователи надеются, что эти исследования в конечном итоге приведут к началу клинических испытаний на пациентах.

Дополнительные авторы: Кристофер Уайтхед, Элизабет Зимке, Кристи Франковски-МакГрегор, Рэйчел Мамби, Джун Чунг, Джинджу Ли, Натаниэль Ошер, Олувадара Кокер, Вирабхадран Баладандайутапани, Скотт Копец и Джудит Себольт-Леопольд.