Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе разработали способ улавливания эффектов старения в развитии болезни Альцгеймера. Они разработали метод изучения старых нейронов в лабораторных условиях без биопсии мозга, достижение, которое может способствовать лучшему пониманию заболевания и новым стратегиям лечения.

Ученые трансформировали клетки кожи, взятые у пациентов с болезнью Альцгеймера позднего начала, в клетки мозга, называемые нейронами. Болезнь Альцгеймера позднего начала развивается постепенно в течение многих десятилетий и начинает проявлять симптомы только в возрасте 65 лет или старше. Исследование опубликовано 2 августа в журнале Science .

Впервые полученные в лабораторных условиях нейроны точно воспроизвели основные признаки этого типа деменции, включая накопление бета-амилоида, отложения тау-белка и гибель нейрональных клеток .

Изучая эти клетки, исследователи выявили аспекты геномов клеток — так называемые ретротранспозируемые элементы, которые меняют свою активность по мере старения — в развитии болезни Альцгеймера с поздним началом. Результаты предполагают новые стратегии лечения, нацеленные на эти факторы.

«Спорадическая болезнь Альцгеймера с поздним началом является наиболее распространенным типом болезни Альцгеймера, на нее приходится более 95% случаев», — сказал старший автор Эндрю Ю, доктор философии, профессор биологии развития.

«Изучение в лабораторных условиях было очень сложным из-за сложности заболевания, вызванного различными факторами риска, включая старение как важный фактор. До сих пор у нас не было способа зафиксировать эффекты старения в клетках для изучения болезни Альцгеймера с поздним началом».

На сегодняшний день исследования болезни Альцгеймера на животных, по необходимости, были сосредоточены на мышах с редкими генетическими мутациями, которые, как известно, вызывают наследственную болезнь Альцгеймера с ранним началом у молодых людей — стратегия, которая пролила свет на это состояние, но отличается от развития болезни у подавляющего большинства пациентов со спорадической формой с поздним началом. Чтобы более точно воспроизвести болезнь в лабораторных условиях, команда Ю обратилась к подходу, называемому клеточным перепрограммированием.

Метод преобразования легко получаемых клеток кожи человека от живых пациентов непосредственно в нейроны позволяет изучать влияние болезни Альцгеймера на мозг без риска биопсии мозга и таким образом, чтобы сохранить влияние возраста пациента на нейроны.

Предыдущая работа Ю и его коллег , которые первыми применили этот метод трансформации с использованием малых молекул РНК, называемых микроРНК, была сосредоточена на изучении развития болезни Гентингтона — наследственного неврологического заболевания, симптомы которого обычно проявляются во взрослом возрасте.

После преобразования клеток кожи в клетки мозга исследователи обнаружили, что новые нейроны могут расти в тонком слое геля или самостоятельно собираться в небольшие кластеры — называемые сфероидами — имитирующие трехмерную среду мозга. Исследователи сравнили нейронные сфероиды, полученные от пациентов со спорадической болезнью Альцгеймера с поздним началом, наследственной болезнью Альцгеймера и здоровых людей того же возраста.

Сфероиды пациентов с болезнью Альцгеймера быстро развивали отложения бета-амилоида и клубки тау между нейронами. Также возникла активация генов, связанных с воспалением, а затем нейроны начали умирать, имитируя то, что наблюдается при сканировании мозга пациентов. Сфероиды от пожилых здоровых доноров в исследовании показали некоторое отложение амилоида, но гораздо меньшее, чем у пациентов.

Небольшие отложения амилоида в старых здоровых сфероидах свидетельствуют о том, что метод улавливает эффекты возраста и предполагает, что накопление бета-амилоида и тау коррелирует со старением. Это также демонстрирует, что процесс болезни Альцгеймера значительно ухудшает накопление.

Исследователи, включая первого автора Чжао Суня, доктора философии, научного сотрудника лаборатории Ю, обнаружили, что лечение сфероидов, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера на поздней стадии, препаратами, которые препятствуют образованию бляшек бета-амилоида на ранней стадии заболевания, до того, как нейроны начнут формировать токсичные накопления бета-амилоида, значительно уменьшило отложения бета-амилоида.

Но лечение в более поздние сроки, после того как некоторое накопление уже имело место, не имело никакого эффекта или лишь скромно уменьшало последующие отложения бета-амилоида. Такие данные подчеркивают важность раннего выявления и лечения заболевания.

Исследование также выявило роль ретротранспозируемых элементов — небольших фрагментов ДНК, которые перемещаются в разные места генома — в развитии поздней болезни Альцгеймера.

Подавление таких «прыгающих генов» с помощью препарата ламивудин (также называемого 3TC) — антиретровирусного препарата, способного подавлять активность ретротранспозируемых элементов — имело положительный эффект: в сфероидах, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера на поздней стадии, было меньше клубков бета-амилоида и тау, а также наблюдалась меньшая гибель нейронов по сравнению с теми же сфероидами, получавшими плацебо.

Лечение ламивудином не оказало положительного влияния на сфероиды у пациентов с ранней наследственной болезнью Альцгеймера, что свидетельствует о том, что спорадическое развитие поздней болезни Альцгеймера, связанное со старением, имеет отличительные молекулярные особенности по сравнению с наследственной аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера.

«У этих пациентов наша новая модельная система выявила роль ретротранспозируемых элементов, связанных с процессом заболевания», — сказал Ю. «Мы были рады увидеть, что смогли уменьшить ущерб с помощью медикаментозного лечения, которое подавляет эти элементы. Мы с нетерпением ждем возможности использовать эту модельную систему, поскольку работаем над новыми персонализированными терапевтическими вмешательствами для болезни Альцгеймера с поздним началом».

Ученые планируют провести дальнейшие исследования со сфероидами, включающими несколько типов клеток мозга , в том числе нейроны и глию.

Заявка на патент США, связанная с этой работой, была подана Вашингтонским университетом под названием «Трехмерное прямое нейронное перепрограммирование для моделирования болезни Альцгеймера в нейронах человека» под номером заявки 020529/US-NP.