Эпендимома группы задней черепной ямки А (PFA) — редкие, устойчивые к лечению детские опухоли центральной нервной системы, которые возникают в головном и спинном мозге. Они имеют самую высокую частоту рецидивов и самый плохой прогноз среди всех детских видов рака из-за отсутствия эффективного лечения.

Теперь надежда забрезжила: международная исследовательская группа под руководством ученых из Медицинского колледжа Бейлора в Техасе (США) и Научно-исследовательского института Медицинского центра Университета Макгилла (RI-MUHC) в Монреале (Канада) выявила в геноме эпендимомы PFA уникальные трехмерные особенности, называемые TULIP, которые в конечном итоге можно будет использовать при разработке более эффективных методов лечения.

Результаты опубликованы в журнале Cell .

«Эпендимомы PFA смертельны. Одной из причин незначительного прогресса в разработке эффективных методов лечения этих опухолей является то, что у большинства PFA отсутствуют четкие генетические мутации, вызывающие рост опухоли.

«Не имея четкой генетической цели, для которой мы могли бы разработать специфическую терапию, мы исследовали другой аспект опухоли, а именно то, как ДНК упакована внутри ядра клетки», — говорит старший и ведущий автор Марко Галло, доцент кафедры педиатрии, гематологии и онкологии в детской больнице Бейлора и Техаса.

«Наша работа была основана на простом факте: эпендимома ПФА обычно диагностируется у очень маленьких детей и не имеет эффективного лечения. Лучевая терапия, единственный доступный в настоящее время метод лечения, неэффективна и вызывает серьезные проблемы развития и когнитивные нарушения. Это реальность, которую мы надеемся изменить», — говорит доктор Нада Джабадо, руководитель Канадского научного центра детской онкологии, соавтор исследования, старший научный сотрудник Программы детского здоровья и развития человека в RI-MUHC и детский гематоонколог в Детской больнице Монреаля MUHC.

Раскрытие трехмерной конфигурации геномов опухолевых клеток
Каждая клетка тела имеет около 6,6 футов (2 метра) линейной ДНК, которая хранится в ее ядре таким образом, что клетка может легко получить доступ к генам, которые она использует чаще всего, и отложить те, которые используются реже. Это было бы похоже на организацию шкафа, где одежда, которую чаще всего используют, находится спереди, а та, которую редко носят, — сзади.

Чтобы поместиться в крошечном ядре, длинные молекулы ДНК сворачиваются, скручиваются, образуют петли, что приводит к образованию определенных трехмерных конформаций — некоторые более плотные, некоторые более расслабленные, — которые в конечном итоге могут помочь клетке экспрессировать гены, необходимые для выполнения ее работы.

В этом исследовании ученые внимательно изучили то, что мы могли бы назвать «географией» генома клеток эпендимомы PFA (весь набор инструкций ДНК, обнаруженных в клетке).

«Мы исследовали уникальные способы, которыми клетки PFA организуют свою ДНК в 3D, организуя сильные взаимодействия между областями генома, которые обычно находятся очень далеко друг от друга. Мы обнаружили определенные области, которые не присутствуют в других типах детского рака мозга и которые рецидивируют в предсказуемых геномных местах.

«Мы назвали их TULIPs, что означает сверхдлинные взаимодействия типа B в PFAs», — говорит доктор Майкл Д. Тейлор, соавтор исследования и профессор педиатрии, гематологии-онкологии и нейрохирургии в Baylor and Texas Children\’s. Он также является заведующим кафедрой детской нейроонкологии имени Сивии и Мелвина Вольфа в Техасском детском онкологическом и гематологическом центре.

Исследователи использовали технологию Hi-C для профилирования 3D-архитектуры полных геномов опухолей PFA и сравнили их с архитектурой большой когорты образцов из разных типов опухолей и незлокачественных тканей. В процессе TULIPs проявились как особые области очень плотно сжатой, поэтому труднодоступной ДНК, что является признаком того, что клетка может не часто использовать гены в этой области.

«ТЮЛЬПАНЫ также склонны взаимодействовать друг с другом на очень больших расстояниях. ТЮЛЬПАН может находиться на конце хромосомы, а другой ТЮЛЬПАН — на другом конце той же хромосомы, и они находят способ взаимодействовать друг с другом с удивительной силой», — объясняет профессор Галло.

«TULIP на разных хромосомах также могут сходиться и тесно взаимодействовать друг с другом. Мы также обнаружили, что регионы за пределами TULIP в целом кажутся более расслабленными. Это важно, поскольку TULIP связаны с функцией клетки».

Химическая метка, потенциально дающая основания для принятия мер
Согласно результатам исследования, TULIP несут метильную группу на гистоне H3K9, белке, связанном с ДНК, который может действовать как химическая метка. Действительно, когда исследовательская группа ингибировала маркировку H3K9 в культурах, полученных от пациентов PFA, они стали свидетелями более слабых взаимодействий между TULIP и ухудшения выживаемости клеток PFA. Эти наблюдения предполагают, что взаимодействия TULIP важны для жизнеспособности клеток PFA, открывая новые потенциальные цели для лечения.

«Мы считаем, что TULIP — это эфемерные структуры, присутствующие на ранней стадии развития рака в клетках-предшественниках — клетках, которые происходят от стволовых клеток и предшествуют созданию зрелых клеток на очень раннем этапе жизни. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы понять механизм, посредством которого TULIP возникают и опосредуют поведение раковых клеток», — говорит доктор Джабадо, который также является профессором кафедры педиатрии в Университете Макгилла.

«Более подробно изучая этот механизм, мы, возможно, сможем разработать стратегии лечения, позволяющие удалить их и способствовать ликвидации опухоли».