Если в организме появляются метастазы, но исходная опухоль остается необнаруженной, это называется «рак неизвестной первичной локализации» (CUP). Но если информация о ткани происхождения отсутствует, то ни органоспецифическая химиотерапия, ни таргетные препараты недоступны.

Крупное международное исследование, в котором приняли участие более 630 пациентов из 34 стран, показывает, как можно лечить этот фантомный рак. Результаты опубликованы в The Lancet . Группа под руководством профессора доктора Альвина Кремера исследовала раковые клетки и генетические фрагменты в крови участников исследования на предмет известных мутаций рака , для которых уже имеются одобренные препараты.

Команда обнаружила их примерно у трети пациентов с CUP в ходе исследования. Лечение соответствующим веществом значительно увеличило время, в течение которого рак не прогрессировал, а также, вероятно, общую выживаемость.

Доктор Кремер является руководителем отдела клинического сотрудничества «Молекулярная гематология/онкология» медицинского факультета Гейдельбергского университета и Немецкого центра исследований рака (DKFZ), старшим врачом отделения гематологии, онкологии и ревматологии в университетской клинике Гейдельберга (UKHD) и руководителем целевой группы «Карцинома неизвестной первичной локализации (CUP)» в Национальном центре опухолевых заболеваний (NCT) в Гейдельберге.

Исследование фазы 2 «CUPISCO» зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT03498521).

Поиск свойств опухолевых клеток, против которых уже существует подходящее оружие
В 5% случаев рака первичная опухоль не может быть обнаружена, что значительно ограничивает возможности лечения для большинства больных. Пациенты получают неспецифическую химиотерапию и, таким образом, достигают среднего времени выживания менее одного года.

«За последние десятилетия было получено мало новых данных о синдроме CUP», — говорит профессор Крамер. «Исследования показали лишь, что методы лечения, основанные на молекулярном анализе для определения исходной ткани, не более успешны, чем стандартная химиотерапия».

«Мы применили другой подход, не зависящий от первичной опухоли , и искали молекулярные характеристики опухолевых клеток, а точнее, базовые мутации генов, которые уже зарекомендовали себя как эффективные мишени при других типах рака и для которых доступны таргетные препараты.

В исследование было включено 636 пациентов из более чем 150 участвующих клиник. У всех пациентов впервые диагностирован неблагоприятный подтип CUP. Первоначально все пациенты получили три цикла неспецифической стандартной химиотерапии.

Участники, у которых рак был временно остановлен таким образом, были затем случайным образом разделены на две группы: 110 пациентов получили еще три цикла стандартной химиотерапии в качестве контрольной группы. Из оставшихся 326 пациентов, те, у кого ученые обнаружили 1 из 12 выбранных целевых мутаций, затем получили соответствующий препарат.

Если ни одна из искомых мутаций не присутствовала, в дополнение к химиотерапии назначался так называемый ингибитор иммунных контрольных точек, который не имеет целевого эффекта, но стимулирует собственные защитные силы организма от рака. В течение среднего двухлетнего периода наблюдения врачи-исследователи изучали, как долго рак не прогрессировал при соответствующей терапии и когда он возобновлял свой рост. Различий в тяжести побочных эффектов не было.

Около трети пациентов получили пользу от таргетной терапии
«Сравнение между группой с мутационно-таргетной терапией и контрольной группой особенно интересно с медицинской точки зрения», — говорит профессор Крамер. Разница во времени до того, как рак снова стал активным, в среднем составила чуть менее четырех месяцев — восемь месяцев для таргетной терапии и четыре месяца для стандартной терапии.

«У некоторых пациентов, прошедших таргетную терапию, рак не прогрессировал дальше даже на момент окончательной оценки. Поэтому вполне возможно, что заболевание останется под контролем в долгосрочной перспективе, если будет хороший ответ на терапию», — говорит Крамер.

«Основываясь на наших результатах, я предполагаю, что около трети пациентов могли бы извлечь пользу из таргетной терапии и получить дополнительные месяцы или годы безрецидивной жизни. У пациентов с подходящими генетическими изменениями в раковых клетках это лечение явно превосходит стандартную терапию».

Период наблюдения за исследованием продолжается, поэтому окончательные данные по общей выживаемости будут доступны примерно через год.

Исследование CUPISCO — это не только крупнейшее в своем роде исследование вмешательства при раке неизвестной первичной опухоли. В ответ на сложный процесс набора пациентов для исследования CUPISCO ученые централизовали и опубликовали в 2022 году глобально очень неоднородные диагностические критерии синдрома CUP в новом руководстве по диагностике, дифференциальной диагностике и лечению этой опухолевой сущности.

Также новым является доказательство того, что генетический анализ фрагментов генетического материала опухоли из образцов крови столь же надежен, как и соответствующие исследования самих образцов тканей у пациентов с CUP. «Это доказательство чрезвычайно важно, поскольку биопсия опухоли часто не обеспечивает достаточного количества тканевого материала для всех необходимых анализов, особенно при синдроме CUP», — говорит Крамер.

«Для целенаправленного лечения, которое мы успешно провели в нашем исследовании, мы во многих случаях зависим от жидкой биопсии, т. е. генетического анализа опухоли из крови. Чтобы улучшить уход за пациентами с CUP в будущем, этот метод должен быть одобрен наряду с тканевыми тестами, уже доступными для диагностики CUP».

Результаты уже включены в европейские рекомендации.
На основании результатов исследования CUPISCO ученые пришли к выводу, что всем пациентам с впервые диагностированным синдромом CUP следует провести генетический анализ генома опухоли либо на материале биопсии опухоли, либо на жидкой биопсии с целью определения целевых вариантов лечения .

Эта рекомендация по генетическому анализу опухолей и последующему целенаправленному лечению пациентов с синдромом CUP была недавно включена в недавно сформулированные европейские рекомендации по анализу мутаций и прецизионному лечению запущенных опухолевых заболеваний и опубликована в журнале Annals of Oncology .