Исследователи Mass Eye and Ear восстановили слух в доклинических моделях мышей с определенной формой наследственной глухоты под названием DFNA50, вызванной мутациями в микроРНК, используя новый подход редактирования генома CRISPR in vivo. Поскольку мышиные и человеческие микроРНК имеют идентичные последовательности, исследователи надеются, что эта работа когда-нибудь сможет быть перенесена в приложения для людей.

В исследовании также рассматривалась безопасность подхода к редактированию генома с использованием AAV и было установлено, что он имеет хороший профиль безопасности, включающий незначительный нецелевой эффект и отсутствие обнаруживаемой долгосрочной интеграции вектора AAV в геном.

«Наше исследование показало минимальный потенциальный риск и подтверждает возможность будущих клинических применений на людях», — заявили доктор философии Вэньлян Чжу и врач-ученый Вань Ду, доктор медицины, доктор философии, сотрудники лаборатории Чэня в Mass Eye and Ear и первые авторы статьи.

Исследование, проведенное под руководством Чжэн-И Чена, доктора философии, младшего научного сотрудника лабораторий Итона-Пибоди в Mass Eye and Ear, было опубликовано 10 июля в журнале Science Translational Medicine .

«Наши результаты открывают многообещающий путь для разработки методов лечения путем редактирования многих форм генетической потери слуха», — сказал Чен, который является заведующим кафедрой отоларингологии имени Инес и Фредерика Йеттс в Массачусетском медицинском центре по изучению зрения и заболеваний ушей и доцентом кафедры отоларингологии и хирургии головы и шеи в Гарвардской медицинской школе.

«При дальнейшем изучении наше вмешательство с использованием редактирования генома потенциально может остановить или обратить вспять прогрессирование потери слуха у затронутых лиц, включая взрослых».

Примерно один из 500 новорожденных страдает генетической потерей слуха, и в настоящее время не существует одобренных методов лечения глухоты.

В новом исследовании ученые сосредоточились на определенной мутации в гене микроРНК-96 (MiR-96), которая вызывает прогрессирующую потерю слуха у мышей и играет решающую роль в регуляции экспрессии генов в волосковых клетках (сенсорных клетках, отвечающих за слух) млекопитающих.

У людей эта мутация была идентифицирована как причина формы доминантной наследственной прогрессирующей потери слуха, называемой DFNA50. Исследователи создали модель мыши, несущей мутацию, которая отражала прогрессирующую потерю слуха у людей с DFNA50; к четырем неделям эти модели демонстрировали полную потерю слуха на высоких частотах.

Команда использовала подход редактирования генома CRISPR/Cas9 для выявления и прерывания этой мутации, которая была доставлена ​​во внутреннее ухо посредством инъекции аденоассоциированного вируса (AAV), несущего механизм редактирования. Они сравнили инъекции в двух временных точках, на ранних стадиях развития и на взрослых стадиях, и продемонстрировали надежное сохранение слуховой функции в обоих случаях в долгосрочной перспективе, причем более раннее вмешательство оказалось наиболее оптимальным.

Исследование также рассмотрело безопасность подхода к редактированию генома с помощью AAV и обнаружило, что он имеет хороший профиль безопасности, включающий незначительный нецелевой эффект и отсутствие обнаруживаемой долгосрочной интеграции вектора AAV в геном. Это предполагает минимальный потенциальный риск и подтверждает возможность будущих клинических применений на людях.

Чэнь и его команда разработали конструкцию, содержащую все известные мутации микроРНК для использования на людях, и совместно с Институтом генной и клеточной терапии имени генерала Массачусетса Бригама планируют провести исследования, позволяющие использовать ИНД, на дополнительных доклинических моделях в надежде превратить этот подход к лечению в первое клиническое испытание на людях.

Исследования, подобные этому, показывают перспективность генной терапии для лечения таких состояний, как потеря слуха. Институт генной и клеточной терапии Массачусетского университета имени генерала Бригама помогает трансформировать научные открытия, сделанные исследователями, в первые клинические испытания на людях и, в конечном итоге, в методы лечения, меняющие жизнь пациентов.

Последнее исследование Чена и его коллег знаменует собой значительный шаг вперед в области генной терапии нарушений слуха, вселяя надежду на будущие клинические испытания, направленные на восстановление слуховой функции у людей с генетическими формами нарушения слуха .

Чэнь и его коллеги также провели клинические испытания, изучая другой подход генной терапии для другой формы глухоты, DFNB9, вызванной мутациями в гене OTOF. Это клиническое испытание в Китае продемонстрировало положительные результаты у детей, лечившихся в одном и обоих ушах .

Чэнь надеется, что технология, разработанная в ходе исследования OTOF, такая как минимально инвазивная доставка AAV во внутреннее ухо человека, ускорит внедрение терапии редактирования в клиническую практику.

«Наше исследование охватывает более 150 форм генетической глухоты, и оно дает дополнительную надежду пациентам, у которых ранее не было никаких вариантов, кроме кохлеарного импланта», — сказал Чэнь.

«Эти результаты указывают на необходимость более тщательных исследований, основанных на подобных подтверждающих концепцию работах, чтобы достичь нашей цели — разработки различных подходов к лечению, нацеленных на каждую из этих мутаций».