После публикации в 2022 году исследования, в котором сравнивалась эффективность четырех распространенных препаратов для лечения диабета 2 типа, преподаватель кафедры медицины Университета Колорадо Неда Расули, доктор медицинских наук, и национальная группа исследователей решили глубже изучить свои данные, чтобы определить, какие препараты могут быть эффективнее других.

Результаты этих вторичных анализов были недавно опубликованы в виде 10 статей в Diabetes Care . Расули был первым автором одной из этих статей и соавтором других. Эти статьи предлагают более глубокое понимание различий между четырьмя препаратами — инсулином гларгином, лираглутидом, глимепиридом и ситаглиптином — чтобы помочь поставщикам медицинских услуг решить, какой препарат может лучше всего помочь их пациенту.

Это исследование было проведено в рамках исследования « Подходы к снижению гликемии при диабете: сравнительная эффективность» (GRADE) , которое представляет собой общенациональное клиническое исследование, проводившееся с 2013 по 2021 год. В исследовании GRADE приняли участие более 5000 человек, и оно проводилось в 36 клинических центрах по всей территории Соединенных Штатов, включая медицинский кампус CU Anschutz.

Расули, заместитель заведующего отделением эндокринологии, метаболизма и диабета и директор Программы клинических испытаний диабета и эндокринологии Университета Колорадо, был ведущим исследователем на объекте Университета Колорадо, в состав которого входил Медицинский центр по делам ветеранов округа Роки-Маунтин.

«Из-за возросшей распространенности ожирения и диабета очень важно ответить на вопрос, какое лекарство лучше всего подходит для лечения людей с диабетом 2 типа», — говорит Расули. «Одним из различий между этими четырьмя препаратами является их стоимость, поэтому нам нужно выяснить, превосходит ли один из них другие, и достаточно ли данных для обоснования изменений в рекомендациях по лечению».

Необходимость исследования GRADE
Более 38 миллионов человек в США больны диабетом, и примерно у 90–95% из них диабет 2 типа — заболевание, при котором поджелудочная железа не вырабатывает достаточного количества инсулина или клетки организма не реагируют на инсулин должным образом, что приводит к повышению уровня сахара в крови.

Люди с диабетом, которые поддерживают уровень сахара в крови в диапазоне, близком к нормальному, — также называемом поддержанием гликемического контроля , — как правило, имеют гораздо меньший риск развития осложнений, таких как болезни сердца или почек, объясняет Расули. Однако поддержание контроля может быть сложным.

«Сахарный диабет 2 типа — прогрессирующее заболевание, а это значит, что со временем контроль уровня сахара в крови будет ухудшаться из-за дисфункции бета-клеток, которые являются основными клетками, вырабатывающими инсулин», — говорит Расули.

Чтобы помочь этим пациентам поддерживать гликемический контроль, им обычно назначают метформин — противодиабетическое лекарство, помогающее снизить уровень сахара в крови. Однако многие пациенты в конечном итоге достигают точки, когда метформин больше не может контролировать уровень сахара в крови.

«Из-за прогрессирующего характера диабета большинству пациентов после пяти-десяти лет приема метформина требуется терапия второго уровня», — говорит Расули. «До исследования GRADE не было прямых сравнительных исследований доступных лекарств, чтобы увидеть, какое из них более эффективно и какое лучше всего улучшает гликемический контроль. Это было главной целью исследования».

Исследование GRADE сравнило четыре часто используемых препарата для лечения диабета в сочетании с метформином: инсулин гларгин, лираглутид, глимепирид и ситаглиптин. Результаты исследования, опубликованные в 2022 году в New England Journal of Medicine , показали, что лираглутид и инсулин гларгин при приеме с метформином позволяли пациентам достигать и поддерживать целевые уровни глюкозы в крови в течение более длительного периода времени по сравнению с глимепиридом и ситаглиптином.

Рассматривая функцию бета-клеток
После первоначальной публикации этих результатов исследователи исследования GRADE продолжили анализировать свои данные и рассматривать другие аспекты лечения диабета. Этот дальнейший анализ привел к публикации 10 дополнительных статей, первым автором одной из которых был Расули.

Статья Расули сравнивает долгосрочные эффекты четырех различных препаратов, добавленных к метформину, на чувствительность к инсулину и функцию бета-клеток. Исследования показывают, что функция бета-клеток постепенно снижается примерно на 5-10% в год, что приводит к ухудшению контроля уровня глюкозы в крови. Поэтому любые препараты, которые могут сохранить функцию бета-клеток, будут иметь большую ценность.

«Мы обнаружили, что лираглутид показал значительное улучшение функции бета-клеток в первый год, но после этого функция бета-клеток снижалась еще быстрее по сравнению с другими группами», — говорит она. «Хотя мы увидели некоторое улучшение с лираглутидом в краткосрочной перспективе, к сожалению, оно не сохранялось в качестве долгосрочного эффекта».

В конце исследования лираглутид оказывал лучшее влияние на функцию бета-клеток по сравнению с остальными препаратами в следующем порядке: лираглутид, ситаглиптин, инсулин гларгин и глимепирид.

«Но ни одно из этих лекарств не смогло остановить потерю функции бета-клеток», — говорит она. «Это показывает нам, что существует пробел в знаниях, и нам нужны более эффективные вмешательства для сохранения функции бета-клеток и поддержания контроля уровня глюкозы в крови в долгосрочной перспективе».

Итак, какое лекарство является лучшим вариантом?
Расули объясняет, что универсального решения не существует, но результаты исследования GRADE предоставляют поставщикам медицинских услуг ценную информацию о различных эффектах, которые может оказывать каждое лекарственное средство.

«Лучшее лекарство зависит от пациента, и именно поэтому нам нужно придумать более совершенные инструменты для персонализации лечения сложных заболеваний, таких как диабет», — говорит она.

Например, исследование GRADE удивило Расули, показав, что инсулин гларгин может быть безопасным и эффективным в качестве терапии второй линии при диабете 2 типа, и было хорошо воспринято пациентами.

«Обычно инсулин был последним средством — чем-то, к чему прибегали, когда все другие методы лечения не помогали пациентам», — говорит она. «В GRADE мы показываем, что в качестве терапии второй линии инсулин был несколько лучшим вариантом для поддержания гликемического контроля и не имел самого высокого риска гипогликемии, то есть низкого уровня сахара в крови. Однако инсулин ассоциируется с некоторым набором веса».

Преимущество лираглутида, который является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), заключается в том, что он не только оказывает благоприятное воздействие на гликемический контроль, но и способствует снижению веса и не вызывает риска гипогликемии, если только не принимать его одновременно с другими препаратами, которые потенциально могут вызывать гипогликемию, объясняет она.

«Если рассматривать сочетание влияния на гликемический контроль, вес и гипогликемию, то лираглутид показал себя лучше инсулина», — говорит Расули. «Но проблема в стоимости этого лекарства, учитывая, что страховое покрытие этих препаратов не распространено. Эти агонисты рецепторов GLP-1, к которым также относятся Ozempic, Trulicity и Mounjaro, являются самым дорогим классом лекарств, которые у нас есть».

«Если бы стоимость не имела значения, и мы жили в утопии, где каждый мог бы получить любое лекарство, какое только пожелает, то, я думаю, класс GLP-1, вероятно, был бы предпочтительным лекарством для многих», — добавляет она.

Продолжение исследования
Работа исследователей исследования GRADE не закончена, поскольку Расули говорит, что еще много данных из исследования будут изучены. Одной из областей исследований, которую Расули надеется продолжить, является стремление к вмешательству, которое улучшает функцию бета-клеток в долгосрочной перспективе.

«Вмешательство, способное сохранить функцию бета-клеток, должно быть в центре внимания будущих методов лечения», — говорит она.

Расули возглавляет Программу клинических испытаний диабета и эндокринологии CU с целью внедрения инновационных испытаний новых лекарств, направленных на лечение диабета, ожирения и их метаболических осложнений у пациентов. В целом, она надеется, что исследование GRADE распространит информацию о том, что диабет — это прогрессирующее заболевание, и целью должна быть более ранняя, более интенсивная и персонализированная терапия.

«В конечном итоге нам необходимо убедиться, что эти пациенты сохранят целевые показатели гликемии и предотвратят будущие осложнения диабета», — говорит она.

«Когда болезнь уже на поздней стадии и у людей возникают осложнения, мы не можем обратить ход событий вспять. Я думаю, что самое важное послание, которое мы можем извлечь из GRADE, — это агрессивное решение проблемы диабета 2 типа с самого начала».