В статье, опубликованной в журнале Cell, рассказывается о том, как исследователи использовали компьютерное проектирование белков на основе искусственного интеллекта для создания нового синтетического лиганда, активирующего сигнальный путь Notch — ключевой фактор развития и функционирования Т-клеток.

Эти так называемые растворимые агонисты Notch могут широко применяться для оптимизации производства клинических Т-клеток и ускорения разработки иммунотерапии.

Сигнальный путь Notch играет центральную роль во многих процессах клеточной дифференцировки и необходим для трансформации иммунных клеток человека в Т-клетки, борющиеся с вирусами и опухолями. Однако активация сигнального пути Notch в лабораторных условиях представляет собой сложную задачу.

Чтобы решить эту проблему, исследователи из лаборатории Джорджа Дейли, декана Гарвардской медицинской школы и соучредителя Программы стволовых клеток и регенеративной биологии в Бостонской детской больнице, и их коллеги работали над разработкой растворимого агониста Notch, который бы стимулировал выработку Т-клеток в жидкой суспензионной культуре, а не на плоской «двумерной» поверхности.

Группа воспользовалась последними разработками в области вычислительного проектирования белков, используя инструмент проектирования белков Rosetta, разработанный в лаборатории Дэвида Бейкера, который получил Нобелевскую премию по химии 2024 года отчасти за эту технологию, позволяющую проектировать белки с нуля.

Научный сотрудник Бостонской детской больницы Рубул Моут, бывший научный сотрудник лаборатории Бейкера, и его коллеги из лаборатории Дейли провели скрининг панели многовалентных лигандов Notch с различной геометрией и презентацией лигандов и проверили их способность активировать рецепторы.

Они обнаружили, что конфигурации транссвязывания лучше всего способствуют формированию синапсов Notch, при этом кластеризация рецепторов на межклеточном соединении обеспечивает «сигнальный центр» для усиленной активации Notch.

« Разработка белков на основе ИИ — это широкомасштабная платформенная технология, которую мы использовали для разработки синтетической молекулы, облегчающей производство Т-клеток для клинического применения и усиливающей иммунные реакции при доставке in vivo», — говорит Дейли.

«Мы рады, что этот подход позволяет воздействовать на Т-клетки опухолей, одновременно стимулируя их цитотоксические функции».

«Возможность активировать сигнальный путь Notch открывает массу возможностей в иммунотерапии, разработке вакцин и регенерации иммунных клеток», — говорит Рубул Моут, ведущий научный сотрудник этого исследования.

«Но больше всего меня воодушевляет то, что я использую эту технологию для создания множества синтетических белковых молекул, которые связывают Т-клетки с раковыми клетками , одновременно усиливая уничтожение Т-клеток и нейтрализуя иммуносупрессивное микроокружение опухоли. Моя цель — разработать более эффективные методы иммунотерапии».