Понимание сигналов серотониновых рецепторов может проложить путь к созданию препаратов для лечения психического здоровья нового поколения
Исследователи из Медицинской школы Икана при больнице Маунт-Синай сделали открытие, которое может послужить руководством для разработки антидепрессантов и антипсихотических препаратов нового поколения. Они получили новые знания о том, как на молекулярном уровне работает важнейший рецептор мозга и почему это важно для лечения психических расстройств.
Исследование, опубликованное в онлайн-издании журнала Science Advances , посвящено серотониновому рецептору 5-HT1A , играющему важную роль в регуляции настроения и являющемуся общей мишенью как традиционных антидепрессантов, так и новых методов лечения, таких как психоделики. Статья называется «Структурные детерминанты селективности подтипа G-белка к серотониновому рецептору 5-HT1A».
Несмотря на свою клиническую значимость, этот рецептор оставался плохо изученным, а многие его молекулярные и фармакологические свойства до сих пор оставались недостаточно изученными.
«Этот рецептор подобен пульту управления, который помогает контролировать реакцию клеток мозга на серотонин — ключевое химическое вещество, участвующее в формировании настроения, эмоций и познавательных способностей», — говорит старший автор Дэниел Вакер, доктор философии, доцент кафедры фармакологических наук и нейронауки в Медицинской школе Икана в Маунт-Синай.
«Наши результаты проливают свет на то, как работает эта панель управления — какие переключатели она переключает, как она настраивает сигналы и где её пределы. Это более глубокое понимание может помочь нам разработать более эффективные методы лечения таких психических расстройств, как депрессия, тревожность и шизофрения».
Используя инновационные лабораторные методы, исследовательская группа обнаружила, что рецептор 5-HT1A изначально настроен на предпочтение определенных клеточных сигнальных путей другим — независимо от того, какой препарат используется для воздействия на него.
Однако лекарственные препараты всё же могут влиять на интенсивность активации этих путей. Например, было обнаружено, что антипсихотик азенапин (торговая марка Saphris) избирательно активирует определённый сигнальный путь благодаря своей относительно слабой активности на рецепторе.
Чтобы более подробно изучить эти механизмы, исследователи объединили эксперименты на выращенных в лаборатории клетках с криоэлектронной микроскопией высокого разрешения — передовой технологией визуализации, позволяющей выявлять молекулярные структуры с разрешением, близким к атомному. Их работа была сосредоточена на изучении того, как различные препараты активируют рецептор 5-HT1A и как этот рецептор взаимодействует с внутренними сигнальными белками, известными как G-белки.
Различные сигнальные пути, контролируемые рецептором 5-HT1A, связаны с различными аспектами настроения, восприятия и даже боли. По мере того, как учёные лучше понимают, какие пути активируются и как, они могут более точно разрабатывать препараты для лечения конкретных симптомов или состояний без нежелательных побочных эффектов.
«Наша работа позволяет создать молекулярную карту того, как различные препараты «нажимают на кнопки» на этом рецепторе, активируя или подавляя определенные пути, влияющие на функцию мозга», — говорит первый автор исследования Одри Л. Уоррен, доктор философии, бывшая студентка лаборатории доктора Вакера, которая сейчас является научным сотрудником Колумбийского университета.
«Понимая, как именно эти препараты взаимодействуют с рецептором, мы можем начать предсказывать, какие подходы могут привести к более эффективному или целенаправленному лечению, а какие, скорее всего, не сработают. Это шаг к разработке методов лечения нового поколения с большей точностью и меньшим количеством побочных эффектов».
В особенно удивительном открытии исследователи обнаружили, что фосфолипид — тип жировой молекулы, присутствующей в клеточных мембранах — играет важную роль в управлении активностью рецептора, словно невидимый второй пилот. Это первый случай, когда подобная роль обнаружена среди более чем 700 известных рецепторов этого типа в организме человека.
Хотя современным антидепрессантам часто требуется несколько недель, чтобы начать действовать, ученые надеются, что новое понимание сигнализации 5-HT1A поможет объяснить эти задержки и приведет к созданию более быстродействующих альтернативных средств.
«Этот рецептор может помочь объяснить, почему стандартные антидепрессанты действуют так долго», — говорит доктор Вакер. «Понимая, как он функционирует на молекулярном уровне, мы получаем более чёткий путь к разработке более быстрых и эффективных методов лечения не только депрессии, но и таких состояний, как психоз и хроническая боль. Это ключевой элемент головоломки».
Далее исследовательская группа планирует глубже изучить роль фосфолипидного «кофактора» и проверить, насколько результаты их лабораторных исследований согласуются с более сложными экспериментами. Они также работают над созданием на основе этих открытий реальных соединений, которые могут стать будущими психиатрическими препаратами, развивая свой предыдущий успех с препаратами-кандидатами, полученными из психоделиков.