Двойные исследования демонстрируют первые успехи стратегий вакцинации мРНК-ВИЧ
Разработка вакцины против ВИЧ замедлилась из-за сложности получения нейтрализующих антител, воздействующих на определённые участки различных вариантов ВИЧ. Нейтрализующие антитела — это белки, вырабатываемые иммунной системой, которые связываются с вирусами, бактериями и другими патогенами и блокируют их активность.
Большинство современных подходов основано на использовании тримеров гликопротеина оболочки ВИЧ-1 (Env) на основе растворимых белков – структур на поверхности вируса, необходимых для прикрепления к клеткам-хозяевам и их проникновения в них. Эти усилия были сосредоточены на создании стабильных, нативноподобных тримеров Env, которые точно имитируют функциональный шип вируса и служат мишенью для обучения нейтрализующих антител , которые затем потенциально могли бы воздействовать на консервативные области, общие для широкого спектра вариантов ВИЧ.
Ряд сложных молекулярных препятствий помешал этим вакцинам работать должным образом. Хотя нативные тримеры действительно вызывают выработку антител, они не обладают нейтрализующим действием, стремясь воздействовать на те части основания тримера Env, которые не препятствуют функциям прикрепления и проникновения.
В журнале Science Translational Medicine были опубликованы два новых исследования с результатами тестирования вакцин против ВИЧ на основе мРНК.
Группа ученых под руководством ученых из Научно-исследовательского института Скриппса разработала вакцину против ВИЧ, кодируемую мРНК, которая направляет иммунный ответ от ненейтрализующих мишеней к участкам прикрепления и проникновения.
В исследовании « Вакцинация мембраносвязанным тримером оболочки ВИЧ, кодируемым мРНК, вызывает образование нейтрализующих антител в животных моделях » исследователи разработали и сравнили версии стабилизированного тримера оболочки ВИЧ (BG505 MD39.3) с доставкой мРНК в растворимой и мембраносвязанной формах, чтобы оценить их способность направлять иммунные реакции в желаемые области.
В растворимой версии клетки получают инструкцию продуцировать тримеры Env ВИЧ, которые клетка секретирует во внеклеточное пространство после трансляции. Эти белки не закреплены на клеточной мембране и свободно перемещаются.
Инструкции для клеток для мембраносвязанной версии приводят к образованию тримеров Env ВИЧ, закрепленных на мембране, где белки тримера остаются прикрепленными к поверхности клеток посредством трансмембранного домена.
Результаты исследования связанного с мембраной тримера оболочки ВИЧ вызвали выработку нейтрализующих антител как у кроликов, так и у приматов (макак-резусов), превзойдя результаты растворимой версии того же антигена.
Анализ Т-клеток выявил устойчивый ответ CD4 + Т-клеток в обеих группах мРНК. Ответ CD8 + Т-клеток наблюдался у большинства животных, иммунизированных мембраносвязанной мРНК, при этом в растворимой версии ответ был незначительным или отсутствовал, а нецелевые связывания с В-клетками памяти встречались реже. Образцы костного мозга, взятые почти через год после иммунизации, показали наличие персистирующих плазматических клеток, специфичных к Env.
Испытание, проведенное под руководством онкологического центра Фреда Хатчинсона, впервые на людях доказало, что вакцины против ВИЧ на основе мРНК могут вызывать выработку нейтрализующих антител. Результаты показали, что тримеры оболочки ВИЧ, кодируемые мРНК и закрепленные на мембране, вызывали выработку нейтрализующих антител у большинства реципиентов.
В исследовании на людях « Вакцинация тримерами оболочки ВИЧ, кодируемыми мРНК и закреплёнными на мембране, вызвала выработку нейтрализующих антител второго уровня в первой фазе клинического исследования » исследователи разработали три вакцинные конструкции, кодирующие стабилизированные тримеры оболочки ВИЧ в растворимой или мембраносвязанной форме. Третья версия включала нокаутирующую мутацию, связывающую CD4, для предотвращения нежелательных конформационных изменений тримера.
В рамках данного исследования 108 ВИЧ-отрицательных взрослых в возрасте от 18 до 55 лет в 10 центрах США получили три дозы одной из шести схем вакцинации. Три иммунизации мембранно-закреплёнными тримерами вызвали появление нейтрализующих антител у 80% реципиентов. Нейтрализующие ответы появились после второй дозы и усилились после третьей.
Титры антител в сыворотке оставались определяемыми в течение шести месяцев после последней вакцинации. Реакции связывания антител с небазовыми эпитопами были выше в этой группе, при этом В-клетки памяти чаще связывались с нейтрализующими участками тримера Env, ответственными за функции прикрепления и входа.
Был подан сигнал о безопасности, поскольку у 6,5% участников развилась лёгкая или умеренная хроническая крапивница. Причиной этого стали все варианты вакцины. Большинство симптомов исчезли или улучшились после приёма пероральных антигистаминных препаратов, хотя у двух участников симптомы сохранялись более 32 месяцев. Одно серьёзное нежелательное явление, связанное с крапивницей, потребовало краткосрочной госпитализации.
Авторы приходят к выводу, что вакцины мРНК, кодирующие тримеры ВИЧ, закрепленные на мембране, эффективно индуцируют аутологичные нейтрализующие антитела 2-го уровня (резистентная форма ВИЧ), стойкие реакции памяти В-клеток и активность CD4 + Т-клеток.
Хотя полученные к настоящему времени антитела в основном остаются штаммоспецифичными, результаты двух публикаций представляют собой важные итерационные шаги в разработке вакцин против ВИЧ с использованием технологии мРНК. Для достижения истинной широты охвата вакцины против ВИЧ потребуются дополнительные исследования, направленные на более широкое нейтрализующее действие.