Психоделики и негаллюциногенные аналоги действуют через один и тот же рецептор — до определенной степени.
Понимание того, как именно психоделики способствуют формированию новых нейронных связей в мозге, критически важно для разработки целенаправленных, негаллюциногенных терапевтических средств для лечения нейродегенеративных и нейропсихиатрических заболеваний. Для этого исследователи картируют биохимические пути, участвующие как в нейропластичности, так и в галлюцинациях.
В новом исследовании, проведённом Калифорнийским университетом в Дэвисе, учёные обнаружили, что негаллюциногенные версии психоделических препаратов стимулируют нейропластичность по тому же биохимическому механизму, что и психоделики . Однако, в отличие от психоделиков, они не активируют гены, которые долгое время считались ключевыми участниками этого процесса.
В исследовании, опубликованном 4 августа в журнале Nature Neuroscience , сравнивались биохимические пути, активируемые галлюциногенным соединением 5-MeO-DMT и его негаллюциногенным аналогом табернанталогом (TBG).
«Господствующая гипотеза в этой области заключалась в том, что психоделики стимулируют нейропластичность, вызывая мощный выброс глутамата в мозге, который затем активирует промежуточные ранние гены», — сказал Дэвид Э. Олсон, директор Института психоделиков и нейротерапии, профессор химии, биохимии и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе. «Теперь мы знаем, что негаллюциногенные соединения, такие как ТБГ, могут стимулировать нейропластичность, не вызывая выброс глутамата или немедленную активацию ранних генов».
«Эта работа бросает вызов существующим догмам в этой области», — сказал Джон А. Грей, соавтор исследования и заместитель директора Института психоделиков и нейротерапии, а также профессор Центра нейронауки Калифорнийского университета в Дэвисе.
Группа ученых обнаружила, что ТБГ стимулирует нейропластичность, активируя тот же психоделический рецептор, что и 5-MeO-DMT, но разница заключается в степени активации.
Исследователи также представили первые прямые доказательства того, что негаллюциногенный психоделический аналог, такой как ТБГ, вызывает устойчивый антидепрессивный эффект за счет роста дендритных шипиков в префронтальной коре головного мозга.
Следуя биохимическому потоку
Используя фармакологические и генетические методы исследования на грызунах, команда обнаружила, что как ТБГ, так и 5-MeO-DMT стимулируют кортикальную нейропластичность, активируя серотониновый рецептор 2A (5-HT2A). Оба препарата затем вызывают последующую активацию тех же рецепторов и белков, включая TrkB, mTOR и AMPA.
Это означает, что, несмотря на отсутствие галлюциногенности, ТБГ активирует один из тех же биохимических путей, что и психоделики. В то время как 5-MeO-DMT является полным агонистом, ТБГ — частичным.
Олсон сравнил агонисты с водопроводными кранами. Полные агонисты открывают кран полностью, обеспечивая полный поток воды, в то время как частичные агонисты допускают лишь капельную и ограниченную струйную подачу.
«Полные агонисты вызывают галлюцинации, а также активируют пластичность», — сказал Олсон. «Частичные агонисты активируют рецептор лишь частично, и этого, по-видимому, достаточно для активации пластичности».
Связь между нейропластичностью и эффектами антидепрессантов
Исследование затрагивало открытый вопрос в психоделике. Хотя известно, что активация 5-HT2A-рецепторов психоделиками способствует нейропластичности, связь между этим и устойчивым антидепрессивным эффектом психоделиков оставалась неясной.
«Ответственны ли антидепрессивные эффекты, связанные с нейропластичностью — ростом дендритных шипиков в префронтальной коре?» — задался вопросом Олсон.
Оказывается, так оно и есть.
Используя передовые генетические инструменты, команда пометила дендритные шипики, выросшие в префронтальной коре после введения ТБГ. Затем они с помощью лазеров удалили эти шипики.
«Когда мы удалили эти шипы, антидепрессивный эффект исчез», — сказал Олсон.
Ранее подобные эксперименты проводились с кетамином, чтобы продемонстрировать, что для поддержания его устойчивых антидепрессантных свойств необходим рост этих дендритных шипиков.
«Мы впервые проделали это с серотонинергическим препаратом», — сказал Олсон. «И мы обнаружили, что кортикальная нейропластичность, по крайней мере, отвечает за некоторые антидепрессантоподобные эффекты этого соединения».
Сходства и различия
Хотя 5-MeO-DMT и TBG демонстрировали сходство в воздействии на нейропластичность, между ними были и существенные различия. В отличие от 5-MeO-DMT, TBG не вызывал всплесков глутамата и не активировал ранние гены, которые долгое время считались критически важными для нейропластичного эффекта психоделиков.
«Было немного шокирующе, что ТБГ стимулирует пластичность, но при этом не требуется глутаматный выброс и немедленные ранние гены», — сказал Олсон. Команда использовала комбинацию визуализации всего мозга и секвенирования одноядерной РНК для профилирования паттернов экспрессии генов после лечения 5-MeO-DMT и ТБГ.
«Мы обнаружили, что выбросы глутамата и немедленная ранняя экспрессия генов, вероятно, больше связаны с галлюциногенными свойствами психоделиков, чем с их эффектами, стимулирующими пластичность».
«Наука полна сюрпризов, — сказал Грей. — Мы всё ещё так многого не знаем о влиянии психоделиков на мозг, и такое ощущение, что мы узнаём что-то новое каждый день».