Новая молекулярная технология воздействует на опухоли и одновременно подавляет два «не поддающихся лечению» гена рака
Исследователи Центра комплексного лечения рака Линбергера при Университете Северной Каролины разработали молекулу «два в одном», которая способна одновременно блокировать два гена, известных своей сложностью для воздействия на рак, KRAS и MYC, а также доставлять лекарства непосредственно к опухолям, экспрессирующим эти гены. Это достижение открывает особые перспективы для лечения онкологических заболеваний, которые исторически представляли собой сложную задачу.
Новая технология включает в себя новые композиции инвертированных молекул РНК-интерференции, которые продемонстрировали выраженную способность к совместному подавлению мутировавшего гена KRAS и сверхэкспрессированного гена MYC. РНК-интерференция (РНК-интерференция) — это клеточный процесс, использующий малые интерферирующие РНК (siRNA) для селективного подавления или сайленсинга мутировавших генов. Совместное подавление привело к 40-кратному повышению эффективности подавления жизнеспособности раковых клеток по сравнению с использованием отдельных siRNA.
Результаты лабораторного исследования были опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation 31 июля.
«Одновременное воздействие на два гена, вызывающих рак, подобно устранению обеих ахиллесовых пят рака, что имеет огромный потенциал», — сказал Чад В. Пекот, доктор медицины, автор-корреспондент статьи, профессор медицины в Медицинской школе Университета Северной Каролины. «Наша инвертированная молекула подтверждает концепцию двойного подавления KRAS и MYC при раке и представляет собой инновационную молекулярную стратегию для совместного воздействия не только на эти два гена, но и на любые два интересующих нас гена, что имеет широкие перспективы».
Мутировавшие гены KRAS и MYC могут работать вместе, способствуя и поддерживая агрессивное развитие опухоли посредством нескольких механизмов, включая стимуляцию воспаления, активацию путей выживания раковых клеток и подавление гибели раковых клеток.
Мутации KRAS присутствуют почти в 25% всех видов рака у человека и часто встречаются в некоторых из наиболее распространённых типов опухолей. Ген MYC также считается критически важным геном, связанным с раком, и его дисфункция наблюдается примерно в 50–70% случаев рака. Несколько исследований показали, что инактивация MYC может существенно замедлить развитие опухоли, что делает его весьма привлекательной дополнительной терапевтической мишенью.
«MYC, по-видимому, почти такая же важная мишень, как KRAS, однако до сих пор не существует эффективных препаратов, способных воздействовать на MYC», — сказал Пекот, соруководитель Программы терапии рака имени Линбергера в Университете Северной Каролины и директор Центра исследований РНК в Университете Северной Каролины. «Наше исследование — одно из первых, где подробно описаны терапевтические возможности одновременного воздействия на оба гена. Мы также создали первую молекулу «два в одном», способную подавлять экспрессию как белков KRAS, так и MYC».
Поскольку большинство видов рака зависят от множественных генетических мутаций , или драйверов, для выживания, эта технология особенно ценна для воздействия на два ключевых драйвера одновременно. Она особенно перспективна, когда обе мишени, такие как MYC и KRAS, критически важны для способности раковой клетки выживать, но исторически их было трудно лечить лекарственными препаратами. Пекот отметил, что уникальные особенности их конструкции позволяют начать изучение возможности подавления трёх мишеней одновременно. «Возможности огромны», — говорит он.
Это открытие основано на аналогичном исследовании лаборатории Пекота, опубликованном в журнале Cancer Cell в июне, где описывается механизм целенаправленной доставки лекарств для конкретного варианта гена KRAS, известного как KRAS G12V. Теперь Пекот и его коллеги разработали молекулу, подавляющую РНК, способную блокировать все мутации гена KRAS, обнаруженные при раке.
Хотя этот более широкий подход менее специфичен, чем более ранний метод, ориентированный на ген KRAS G12V, он потенциально способен лечить гораздо более широкую группу пациентов, включая пациентов с наиболее распространёнными мутациями KRAS, встречающимися при раке лёгких, толстой кишки и поджелудочной железы. По данным Американского онкологического общества, ожидается, что в этом году в США на эти виды рака в общей сложности придётся почти полмиллиона новых случаев.
«В целом, это ещё один прекрасный пример РНК-терапии, разрабатываемой в Университете Северной Каролины в рамках Центра исследований РНК», — сказал Пекот. «Эти достижения могут дать настоящую надежду пациентам с раком, связанным с KRAS».