Потеря лития провоцирует болезнь Альцгеймера, но литиевое соединение может обратить заболевание вспять у мышей
Что является первой искрой, дающей начало болезни Альцгеймера, разрушающей память? Почему у некоторых людей с изменениями мозга, подобными болезни Альцгеймера, деменция не развивается? Эти вопросы мучают нейробиологов уже несколько десятилетий.
Теперь группа исследователей из Гарвардской медицинской школы, возможно, нашла ответ: дефицит лития в мозге.
В работе, опубликованной в журнале Nature , впервые показано, что литий естественным образом содержится в мозге, защищает его от нейродегенерации и поддерживает нормальную функцию всех основных типов клеток мозга.
Результаты, на которые ушло 10 лет исследований, основаны на серии экспериментов на мышах, а также на анализах тканей человеческого мозга и образцов крови людей, находящихся на разных стадиях когнитивного здоровья.
Ученые обнаружили, что потеря лития в мозге человека является одним из самых ранних изменений, приводящих к болезни Альцгеймера, тогда как у мышей аналогичное истощение лития ускоряло патологию мозга и ухудшение памяти.
Команда также обнаружила, что снижение уровня лития обусловлено связыванием с амилоидными бляшками и нарушением его усвоения мозгом. В заключительной серии экспериментов команда обнаружила, что новое соединение лития, избегающее захвата амилоидными бляшками, восстанавливает память у мышей.
Результаты объединяют многолетние наблюдения за пациентами, предлагая новую теорию заболевания и новую стратегию ранней диагностики, профилактики и лечения.
Болезнь Альцгеймера, поражающая, по оценкам, 400 миллионов человек во всем мире, характеризуется рядом нарушений в головном мозге, таких как скопления белка бета-амилоида, нейрофибриллярные клубки белка тау и потеря защитного белка REST , но это никогда не объясняло всю суть заболевания. Например, у некоторых людей с такими нарушениями не наблюдается признаков снижения когнитивных функций. А недавно разработанные методы лечения, направленные на бета-амилоид, обычно не обращают вспять потерю памяти и лишь незначительно замедляют её скорость.
Также очевидно, что генетические и экологические факторы влияют на риск развития болезни Альцгеймера, но ученые не выяснили, почему у некоторых людей с одинаковыми факторами риска развивается это заболевание, а у других — нет.
По словам авторов исследования, литий может оказаться критически недостающим звеном.
«Идея о том, что дефицит лития может быть причиной болезни Альцгеймера, нова и предполагает иной терапевтический подход», — сказал старший автор исследования Брюс Янкнер, профессор генетики и неврологии в Институте Блаватника при HMS, который в 1990-х годах первым продемонстрировал токсичность бета-амилоида.
Литий оказался единственным металлом, уровень которого значительно различался у людей с лёгкими когнитивными нарушениями и без них, часто являющимися предвестниками болезни Альцгеймера. Источник: Арон и др., «Дефицит лития и начало болезни Альцгеймера», Nature.
По его словам, исследование вселяет надежду, что однажды исследователи смогут использовать литий для лечения заболевания в целом, а не сосредотачиваться на каком-то одном аспекте, например, бета-амилоиде или тау.
Одно из главных открытий исследования заключается в том, что бета-амилоид, который начинает откладываться на ранних стадиях деменции как у людей, так и у мышей, связывается с литием, снижая его функцию в мозге. Снижение уровня лития влияет на все основные типы клеток мозга и у мышей приводит к изменениям, повторяющим болезнь Альцгеймера, включая потерю памяти.
Авторы выявили класс соединений лития, способных ускользать от бета-амилоида. Лечение мышей самым мощным соединением, ускользающим от бета-амилоида, оротатом лития, обратило вспять развитие болезни Альцгеймера, предотвратило повреждение клеток мозга и восстановило память.
Хотя результаты нуждаются в подтверждении на людях в ходе клинических испытаний , они предполагают, что измерение уровня лития может быть полезным для скрининга ранней стадии болезни Альцгеймера. Более того, результаты указывают на важность тестирования литиевых соединений, препятствующих образованию амилоида, для лечения или профилактики.
Другие соединения лития уже используются для лечения биполярного расстройства и тяжелого депрессивного расстройства, но их назначают в гораздо более высоких концентрациях, которые могут быть токсичными, особенно для пожилых людей.
Команда Янкнера обнаружила, что оротат лития эффективен в дозе, составляющей одну тысячную этой дозы, — достаточной для имитации естественного уровня лития в мозге. У мышей, получавших лечение почти всю взрослую жизнь, не было выявлено признаков токсичности.
«Нужно быть осторожным, экстраполируя результаты экспериментов на мышах, и никогда не узнаешь наверняка, пока не проверишь в контролируемом клиническом исследовании на людях», — сказал Янкнер. «Но пока результаты весьма обнадеживающие».
Истощение запасов лития является ранним признаком болезни Альцгеймера.
Янкнер заинтересовался литием, когда использовал его для изучения нейропротекторного белка REST. Однако, чтобы выяснить, присутствует ли литий в человеческом мозге и меняется ли его уровень по мере развития и прогрессирования нейродегенерации, требовался доступ к мозговой ткани, который, как правило, недоступен у живых людей.
Поэтому лаборатория объединилась с проектом Rush Memory and Aging Project в Чикаго, в котором имеется банк посмертных мозговых тканей, предоставленных тысячами участников исследований с полным спектром когнитивных нарушений и заболеваний.
Наличие такого диапазона имело решающее значение, поскольку изучение мозга на поздних стадиях болезни Альцгеймера подобно осмотру поля боя после войны, сказал Янкнер: повреждения очень серьёзные, и сложно сказать, как всё началось. Но на ранних стадиях, «до того, как мозг серьёзно повреждён, можно получить важные подсказки», — добавил он.
Под руководством первого автора Ливиу Арона, старшего научного сотрудника лаборатории Янкнера, группа использовала современный тип масс-спектроскопии для измерения следовых уровней около 30 различных металлов в мозге и крови когнитивно здоровых людей, людей на ранней стадии деменции, называемой легкими когнитивными нарушениями, и людей с прогрессирующей болезнью Альцгеймера.
Дефицит лития истончает миелин, покрывающий нейроны (справа), по сравнению с нормальными мышами (слева). Источник: Yankner Lab
Литий был единственным металлом, уровень которого заметно различался в разных группах и изменялся на самых ранних стадиях потери памяти. Его уровень был высоким у когнитивно здоровых доноров, но значительно сниженным у пациентов с лёгкими нарушениями или выраженной болезнью Альцгеймера.
Группа ученых повторила свои выводы на образцах, полученных из нескольких банков мозга по всей стране.
Это наблюдение согласуется с результатами предыдущих популяционных исследований, которые показали, что более высокие уровни лития в окружающей среде, в том числе в питьевой воде, связаны с более низкими показателями деменции.
Однако новое исследование вышло за рамки непосредственного наблюдения за уровнем лития в мозге людей, не получавших литий в качестве лечения, установив диапазон, который представляет собой нормальные уровни, и продемонстрировав, что литий играет важную роль в физиологии мозга.
«Литий, как оказалось, похож на другие питательные вещества, которые мы получаем из окружающей среды, такие как железо и витамин С», — сказал Янкнер. «Впервые удалось доказать, что литий существует в естественном количестве, биологически значимом, без его приёма в виде лекарств».
Затем Янкнер и его коллеги пошли ещё дальше. Они продемонстрировали на мышах, что дефицит лития не просто связан с болезнью Альцгеймера, но и способствует её развитию.
Потеря лития вызывает ряд изменений, связанных с болезнью Альцгеймера
Исследователи обнаружили, что кормление здоровых мышей диетой с ограничением лития привело к снижению уровня лития в их мозге до уровня, аналогичного таковому у пациентов с болезнью Альцгеймера. Это, по-видимому, ускоряло процесс старения, приводя к воспалению мозга, потере синаптических связей между нейронами и снижению когнитивных функций.
В мышиных моделях болезни Альцгеймера дефицит лития значительно ускорил образование бляшек бета-амилоида и структур, напоминающих нейрофибриллярные клубки. Дефицит лития также активировал воспалительные клетки мозга, называемые микроглией, нарушая их способность расщеплять амилоид; привел к потере синапсов, аксонов и миелина, защищающего нейроны; а также ускорил снижение когнитивных функций и потерю памяти — все это характерные признаки болезни Альцгеймера.
Эксперименты на мышах также показали, что литий изменяет активность генов, которые, как известно, повышают или снижают риск болезни Альцгеймера, включая самый известный — APOE.
Восполнение запасов лития путем добавления оротата лития в воду мышам обратило вспять повреждения, связанные с заболеванием, и восстановило функцию памяти, даже у пожилых мышей с запущенным заболеванием. Примечательно, что поддержание стабильного уровня лития в раннем возрасте предотвратило развитие болезни Альцгеймера, что подтвердило, что литий стимулирует развитие болезни.
«Что меня больше всего впечатляет в литии, так это его широкий спектр воздействия на различные проявления болезни Альцгеймера. За все годы работы с этим заболеванием я действительно не встречал ничего подобного», — сказал Янкнер.
Лечение мышей оротатом лития (верхний ряд), препятствующим образованию амилоида, значительно снижало уровень бета-амилоида (слева) и тау-амилоида (справа), по сравнению с карбонатом лития (нижний ряд). Источник: Yankner Lab
Перспективное направление лечения болезни Альцгеймера
Несколько ограниченных клинических испытаний лития при болезни Альцгеймера показали некоторую эффективность, однако используемые в них соединения лития, такие как клинический стандарт карбонат лития, могут быть токсичными для пожилых людей в высоких дозах, обычно используемых в клинике.
Новое исследование объясняет, почему: бета-амилоид связывал другие литиевые соединения, прежде чем они успевали действовать. Янкнер и его коллеги обнаружили оротат лития, разработав скрининговую платформу, которая ищет в библиотеке соединений те, которые могут обойти бета-амилоид. Другие исследователи теперь могут использовать эту платформу для поиска дополнительных литиевых соединений, способных обходить бета-амилоид, которые могут быть ещё более эффективными.
«Одним из самых воодушевляющих открытий для нас стало то, что при такой исключительно низкой дозе наблюдались выраженные эффекты», — сказал Янкнер.
Исследователи утверждают, что если результаты будут воспроизведены в дальнейших исследованиях, скрининг лития с помощью обычных анализов крови может однажды стать способом выявления людей с риском болезни Альцгеймера, которым будет полезно лечение с целью предотвращения или отсрочки начала заболевания.
По словам Янкнера, изучение уровня лития у людей, устойчивых к болезни Альцгеймера по мере старения, может помочь ученым установить целевой уровень, который они могли бы поддерживать у пациентов, чтобы предотвратить начало заболевания.
Поскольку безопасность и эффективность лития в защите от нейродегенерации у людей пока не доказаны, Янкнер подчёркивает, что не следует принимать литиевые соединения самостоятельно. Однако он выразил осторожный оптимизм в отношении того, что оротат лития или аналогичное соединение в ближайшем будущем пройдёт клинические испытания и в конечном итоге может изменить ситуацию с лечением болезни Альцгеймера.
«Я надеюсь, что литий окажет более фундаментальное действие, чем антиамилоидная или антитау-терапия, не просто уменьшит, а обратит вспять снижение когнитивных способностей и улучшит жизнь пациентов», — сказал он.