Нейробластома может быть особенно коварным видом рака. Примерно в половине случаев опухоли регрессируют даже без лечения. В другой половине случаев опухоли растут очень быстро. Эти опухоли часто хорошо поддаются химиотерапии в первое время, но обычно возвращаются через один-два года. Характерной особенностью таких агрессивных клеток нейробластомы является аномально высокое количество копий онкогена MYCN.

Группа ученых под руководством доктора Яна Дёрра и профессора Антона Хенссена из Центра экспериментальных и клинических исследований (ECRC), совместного учреждения Charité, Universitätsmedizin Berlin и Центра Макса Дельбрюка, обнаружила, что расположение гена MYCN играет важную роль в агрессивности нейробластомы: если он находится вне хромосом, раковые клетки переходят в состояние покоя и, таким образом, становятся невосприимчивыми к терапии.

В журнале Cancer Discovery исследовательская группа предлагает новую стратегию лечения, направленную на эти спящие опухолевые клетки . Их подход уже доказал свою эффективность в мышиной модели .

Первыми авторами исследования являются доктор Джулия Монтуори, научный сотрудник отделения детской онкологии и гематологии в клинике «Шарите», где Дёрр и Хенссен также работают детскими онкологами, и Фэнъюй Ту, которая проводит исследования под руководством доктора Бенджамина Вернера и доктора Вайни Хуанга в Лондоне и Китае. Хенссен, Вернер и Хуанг являются членами международной команды eDyNAmiC, участвующей в проекте Cancer Grand Challenges. Исследовательская группа по пространственной протеомике доктора Фабиана Коши из Центра Макса Дельбрюка также сыграла ключевую роль. По словам Дёрр и Хенссен, это исследование является ярким примером того, как международное сотрудничество между клиническими и исследовательскими группами может принести пользу пациентам.

Гены рака на крошечных кольцах ДНК
Нейробластома — одно из самых распространённых видов рака у детей. Опухоли развиваются из клеток симпатической нервной системы, могут располагаться в любой части тела и чаще всего поражают детей в возрасте до пяти лет.

«Нейробластомы с онкогеном MYCN особенно трудно поддаются лечению», — говорит Дёрр, руководитель исследовательской группы ECRC «Опухолевая гетерогенность и резистентность к терапии опухолей у детей». «Мы хотели точно выяснить, что этот ген делает в раковых клетках, как он может влиять на экспрессию других генов и как можно будет эффективнее уничтожать опухоли в будущем».

Хенссен, руководитель исследовательской группы ECRC по изучению геномной нестабильности опухолей у детей, ранее показал, что эти онкогены часто располагаются не на хромосомах в ядрах клеток, а на множестве небольших кольцевых молекул ДНК внутри опухолевых клеток.

«При делении этих клеток эта ДНК случайным образом распределяется по дочерним клеткам , в отличие от хромосомной ДНК», — объясняет Хенссен. В результате нейробластомы могут содержать смесь клеток, некоторые из которых содержат большое количество генов MYCN, а другие — очень мало.

Спящие клетки избегают лечения
Дёрр и его команда продолжили исследование опухолевых клеток. «Вместе с группой Фабиана Коши нам удалось отделить клетки с большим количеством копий MYCN от клеток с небольшим их количеством благодаря методу, впервые описанному в исследовании, а затем изучить, чем отличаются состав белков и фенотип этих клеток», — объясняет Дёрр.

В экспериментах с культивируемыми опухолевыми клетками, мышиными моделями и образцами пациентов исследователи смогли показать, что химиотерапия уничтожает только агрессивные клетки с большим количеством копий MYCN.

«Опухолевые клетки с небольшим количеством копий MYCN, с другой стороны, выживают и просто погружаются в своего рода глубокий сон», — объясняет Дёрр. Однако они могут выйти из этого глубокого сна с помощью сигналов пробуждения, механизм которых пока не до конца изучен, и затем способствовать рецидиву рака.

Новая стратегия лечения опухолей головного мозга
«Существуют препараты, воздействующие непосредственно на сенесцентные, или спящие, клетки», — говорит Дёрр. На моделях мышей он и его команда продемонстрировали, что сочетание химиотерапии, которая уничтожает быстрорастущие клетки с большим количеством копий MYCN, со вторым препаратом, воздействующим на сенесцентные клетки, может значительно улучшить результаты лечения нейробластомы.

«Наш подход, вероятно, подходит только для опухолей, в которых ген MYCN или другие онкогены расположены на внехромосомной ДНК», — говорит Дёрр. Для опухолей с хромосомными онкогенами потребуются другие стратегии.

Далее команда планирует систематически искать дополнительные соединения, способные избирательно атаковать спящие опухолевые клетки в тканях человека, не затрагивая здоровые клетки. «Этот подход может быть актуален и для других видов рака, связанных с генами, расположенными на внехромосомной кольцевой ДНК», — добавляет Хенссен, — включая опасные опухоли головного мозга.