Помимо гистамина: исследование связывает кишечные лейкотриены с оральной анафилаксией у мышей
Медицинская школа Йельского университета сообщает, что цистеиниловые лейкотриены, вырабатываемые тучными клетками кишечника, необходимы для развития анафилаксии после приема пищи у мышей, тогда как реакция на внутривенное введение аллергена происходит без этого требования.
Пищевая аллергия становится всё более серьёзной медицинской проблемой в индустриально развитых странах. В наиболее тяжёлых случаях аллергические реакции проявляются анафилаксией – опасным для жизни состоянием бронхоспазма и гемодинамического коллапса.
Предыдущие модели на мышах часто изучали анафилаксию посредством внутривенного введения пищевых антигенов, что позволяет эффективно изолировать системные механизмы аллергического шока, но обходит локальное воздействие пищевых антигенов на слизистые оболочки кишечника.
В исследовании «Лейкотриены, образующиеся в тучных клетках кишечника, опосредуют анафилактическую реакцию на поглощенные антигены», опубликованном в журнале Science , исследователи объединили секвенирование РНК в больших объемах и отдельных клетках, модели культивирования in vitro и проточную цитометрию для выявления факторов, определяющих восприимчивость к оральной анафилаксии и ее тяжесть.
Эксперименты на мышах включали несколько штаммов и генетически модифицированных линий, лишенных лейкотриеновых ферментов или рецепторов, а также химер костного мозга.
Экспозиция аллергенов включала две модели. Для сенсибилизации использовался овальбумин в квасцах, после чего проводились повторные внутрижелудочные провокации для индукции оральной анафилаксии. Арахис с холерным токсином служил альтернативной комбинацией аллергена и адъюванта для тестирования реакции на оральную провокацию.
Были разработаны модели пассивной IgE-зависимой анафилаксии с внутривенным и внутрижелудочным введением. Для оценки участия в гемопоэзе использовались химерные подходы с использованием костного мозга.
Пероральное введение препарата в модели с овальбумином и алюмом вызвало анафилаксию, зависевшую от сигнального пути IgE–FcεR1α и связанную с увеличением количества тучных клеток кишечника. Пассивная IgE-зависимая анафилаксия подтвердила, что пероральные, но не внутривенные реакции требуют синтеза лейкотриенов.
Арахис с холерным токсином не вызвал заметного снижения температуры тела после перорального введения, хотя внутривенное введение арахиса дало обнаружимую реакцию.
Роль гистамина была исследована с использованием антагониста H1-рецепторов (H1R) трипролидина. При оральной анафилаксии трипролидин оказывал незначительное влияние на изменение температуры тела, уменьшая лишь сильные падения температуры у некоторых мышей.
Напротив, то же лечение, проводимое перед внутривенным введением аллергена в IgE-зависимой модели, практически полностью предотвратило анафилаксию. Эти результаты свидетельствуют о том, что пероральные реакции в этой модели не зависят в первую очередь от гистамина, а указывают на механизм, обусловленный лейкотриенами.
Эксперименты с химерами костного мозга показали, что цистеиниловые лейкотриены из кроветворных клеток необходимы для анафилаксии после перорального воздействия аллергена.
Лечение зилеутоном защищало от пероральных антиген-индуцированных реакций, не влияя на реакцию на внутривенное введение. Острое введение зилеутона за 1 час до введения предотвратило снижение температуры тела и улучшило время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, вызванное аллергенами.
Нокаут LTC4S защищал от перорального воздействия, полностью защищая от перепада температур и частично защищая от изменений транзита, в то время как внутривенные реакции оставались в значительной степени неизменными.
Гемопоэтические цистеиниллейкотриены необходимы для развития анафилаксии, вызванной пищевым аллергеном, что было показано в экспериментах с химерами костного мозга. Пассивные модели подтвердили селективную потребность в LTC4S и CysLTR1 во время IgE-зависимых реакций после внутрижелудочного введения, но не после внутривенного введения.
Нокауты CysLTR1 и CysLTR2 по отдельности снижали расширение тучных клеток кишечника и смягчали желудочно-кишечные симптомы; острая блокада отдельных рецепторов не полностью воспроизводила защиту, достигаемую путем ингибирования aLOX5.
Авторы предполагают двойную функцию цистеиниллейкотриенов у мышей: стимулирование расширения тучных клеток слизистой оболочки и стимуляцию острой сенсибилизации к оральной анафилаксии посредством передачи сигналов эпителиальным клеткам, нейронам и врожденным лимфоидным клеткам группы 2.
Они приходят к выводу, что местные кишечные реакции могут стать терапевтической стратегией для предотвращения анафилаксии у лиц с тяжелой пищевой аллергией.