Восстановление молодости нейронов может остановить БАС
Поначалу даже постдок Хайнек Вихтерле не верил, что у его идеи замедлить прогрессирование бокового амиотрофического склероза (БАС) есть шанс.
«Когда Хайнек предложил это, я думала, что это никогда не сработает и, возможно, будет пустой тратой времени», — говорит Эмили Лоури, которая сейчас является соруководителем (совместно с Вихтерле) проекта ALS Therapeutics Core в Колледже врачей и хирургов Вагелоса при Колумбийском университете.
Сама идея была проста. Поскольку старение часто является триггером многих нейродегенеративных заболеваний, включая БАС, Вихтерле предположил, что восстановление уязвимых нейронов до более молодого состояния может сделать их более устойчивыми к воздействию болезни и замедлить её прогрессирование.
Хотя Лоури изначально отнеслась к этому скептически, она взяла проект под свой контроль, и ее первые результаты не только развеяли ее собственные сомнения, но и начали убеждать других скептиков.
Последние открытия Лоури и Вихтерле наглядно демонстрируют реальный потенциал омолаживающей терапии. В исследовании , опубликованном в журнале Nature Neuroscience , проведённом на мышах с БАС, разработанная ими восстанавливающая генная терапия вернула нейроны животных к более молодому состоянию, сделала их более устойчивыми к повреждениям, вызванным БАС, и отсрочила появление симптомов этого заболевания.
«Это первый случай, когда удалось хоть как-то омолодить двигательные нейроны», — говорит Вихтерле, содиректор Центра двигательных нейронов Колумбийского университета и профессор патологии и клеточной биологии . «Результаты убедительно доказывают, что мы можем вернуть взрослые нейроны в более незрелое состояние, не нарушая их нормального функционирования».
Хотя в разработке омолаживающей терапии для людей по-прежнему существуют трудности , говорит Лоури, «мы надеемся, что эта работа откроет двери для будущих методов лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением».
Молодежная устойчивость
БАС, как и многие нейродегенеративные заболевания, обычно поражает взрослых людей старше среднего возраста, причём большинство случаев диагностируется в возрасте от 55 до 75 лет. Заболевание поражает двигательные нейроны спинного мозга, которые контролируют большинство мышц тела. По мере гибели двигательных нейронов пациенты постепенно теряют способность двигать руками и ногами, говорить и дышать без посторонней помощи.
«Мы знаем, что даже у людей, рождённых с мутациями, которые почти всегда вызывают БАС, двигательные нейроны не дегенерируют в течение нескольких десятилетий», — говорит Вихтерле. «Это самое прямое доказательство того, что молодой двигательный нейрон гораздо более устойчив к заболеванию».
В других исследованиях было успешно омоложено множество типов клеток из других тканей с помощью коктейля из четырёх белков, называемых факторами репрограммирования Яманаки. Эти факторы часто используются для превращения полностью зрелых клеток в плюрипотентные стволовые клетки, напоминающие самые ранние клетки эмбриона. Однако такой тип омолаживающей терапии имеет потенциальные недостатки. При чрезмерном омоложении нейроны могут стать слишком молодыми, чтобы выполнять основные функции зрелых взрослых клеток.
«Если бы это произошло с двигательными нейронами, это могло бы вызвать паралич», — говорит Лоури.
Другой подход к омоложению клеток
Вихтерле и Лоури обнаружили, что секрет заключается в омоложении с помощью факторов, которые нейроны обычно используют в своем развитии.
«Мы подумали: а что, если просто вернуться назад во времени в нормальном развитии мотонейрона, чтобы сделать его немного моложе», — говорит Лоури. «Нам нужны были мотонейроны, которые больше напоминали бы подростков, чем эмбрионы».
Вихтерле и Лоури более подробно изучили процесс развития двигательных нейронов и обнаружили, что при появлении первых двигательных нейронов активируются два фактора транскрипции , которые помогают координировать активность десятков генов по мере того, как нейроны продолжают развиваться.
Исследователи обнаружили, что реактивация этих двух факторов — ISL1 и LHX3 — в зрелых нейронах может восстановить часть этой молодой программы, чего оказалось достаточно для подавления симптомов БАС у взрослых мышей, не затрагивая при этом нормальные двигательные нейроны.
Перевод на язык пациентов
Стратегия, разработанная Вихтерле и Лоури для активации этих двух факторов у мышей, использует вирус для доставки генов в двигательные нейроны животных. Вирусная система, разработанная в лаборатории Вихтерле постдокторантом Тулси Патель, ныне доцентом Ратгерского университета, сыграла ключевую роль в доставке генов непосредственно в двигательные нейроны, уязвимые для БАС.
Аналогичная стратегия в отношении людей возможна, но сталкивается со значительными препятствиями.
Вместо этого Вихтерле и Лоури направляют большую часть своих усилий на понимание того, как эти два фактора омолаживают зрелые нейроны и восстанавливают устойчивость.
«Эти два фактора контролируют около 200 других генов в двигательных нейронах , но вполне возможно, что достаточно одного или двух из них, и на них можно будет воздействовать с помощью препарата», — говорит Лоури. «Сейчас мы рассматриваем все возможные варианты».
Исследователи также надеются открыть механизм, который может работать и в других типах клеток, поражаемых при других возрастных нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, которые характеризуются образованием токсичных агрегатов.