Препарат от рака устраняет агрессивные формы рака в ходе первой фазы клинических испытаний
За последние 20 лет класс противораковых препаратов, называемых агонистическими антителами CD40, показал себя многообещающим — но и вызвал большое разочарование.
Несмотря на эффективность в активации иммунной системы для уничтожения раковых клеток в моделях животных, эти препараты оказали ограниченное воздействие на пациентов в клинических испытаниях и вызвали опасные системные воспалительные реакции, низкий уровень тромбоцитов и гепатотоксичность, среди прочих побочных реакций — даже при низкой дозе.
Однако в 2018 году лаборатория Джеффри В. Раветча из Рокфеллеровского университета продемонстрировала, что может разработать усовершенствованное агонистическое антитело CD40, которое повысило бы его эффективность и позволило бы вводить его таким образом, чтобы минимизировать серьезные побочные эффекты.
Результаты были получены в ходе исследований на мышах, генетически модифицированных для имитации биохимических процессов, характерных для человека. Следующим шагом стало проведение клинических испытаний для оценки влияния препарата на онкологических больных.
Результаты первой фазы клинических испытаний препарата, получившего название 2141-V11, опубликованы в журнале Cancer Cell . У шести из 12 пациентов опухоли уменьшились, а у двух из них они полностью исчезли.
«Наблюдение столь значительного уменьшения размеров опухоли и даже полной ремиссии у такой небольшой группы пациентов весьма примечательно», — говорит первый автор Хуан Осорио, приглашенный доцент в Лаборатории молекулярной генетики и иммунологии имени Леонарда Вагнера в Университете Раветча и врач-онколог в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга.
Примечательно, что эффект не ограничивался опухолями, в которые вводился препарат; опухоли в других частях тела либо уменьшались, либо уничтожались иммунными клетками.
«Этот эффект — когда препарат вводят локально, а систематический ответ наблюдается — встречается нечасто в клинических исследованиях», — отмечает Раветч. «Это ещё один очень впечатляющий и неожиданный результат нашего исследования».
Инженерные усовершенствования
CD40 — это рецептор клеточной поверхности , входящий в суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли (ФНО) — белков, которые в основном экспрессируются иммунными клетками. Активация CD40 активирует остальную часть иммунной системы, стимулируя противоопухолевый иммунитет и развитие опухолеспецифического Т-клеточного ответа.
В 2018 году лаборатория Раветча разработала 2141-V11 — антитело к CD40, которое прочно связывается с рецепторами CD40 человека и модифицировано для улучшения его сшивания за счет взаимодействия со специфическим рецептором Fc.
Оказалось, что он в 10 раз эффективнее в плане вызова противоопухолевого иммунного ответа.
Затем они изменили способ введения препарата. Долгое время препарат вводился внутривенно. Но рецепторы CD40 широко распространены, поэтому слишком много нераковых клеток воспринимают препарат, что приводит к хорошо известным токсическим побочным эффектам. Вместо этого препарат вводили непосредственно в опухоли.
«Когда мы это сделали, мы увидели лишь слабую токсичность», — говорит Раветч.
Эти результаты легли в основу описанного в текущем исследовании исследования I фазы, целью которого было определить начальную клиническую дозу препарата и лучше понять механизмы, лежащие в основе его эффективности.
Вызывание ремиссии
В исследовании приняли участие 12 пациентов, представлявших множество метастатических видов рака: меланому, почечно-клеточный рак и различные типы рака молочной железы. Ни у одного из них не наблюдалось серьёзных побочных эффектов, наблюдавшихся при применении других препаратов CD40. У шести пациентов наблюдалось системное уменьшение опухоли, а у двух из них наблюдался полный ответ, то есть рак полностью исчез.
У двух пациенток, у которых наступила полная ремиссия, была меланома и рак молочной железы соответственно — обе болезни были крайне агрессивными и склонными к рецидивам.
«У пациентки с меланомой были десятки метастатических опухолей на ноге и стопе, а мы ввели препарат только в одну опухоль на бедре», — говорит Раветч.
«После нескольких инъекций препарата в эту опухоль все остальные опухоли исчезли. То же самое произошло у пациентки с метастатическим раком молочной железы, у которой также были опухоли в коже, печени и лёгких. И хотя мы вводили препарат только в опухоль кожи, мы увидели исчезновение всех опухолей».
Образцы тканей из опухолей выявили иммунную активность, стимулированную препаратом. «Мы были весьма удивлены, обнаружив, что опухоли стали полны иммунных клеток, включая различные типы дендритных клеток, Т-клеток и зрелых В-клеток, которые образовали агрегаты, напоминающие что-то вроде лимфатического узла», — говорит Осорио.
«Препарат создает иммунную микросреду внутри опухоли и, по сути, заменяет опухоль этими третичными лимфоидными структурами».
Осорио отмечает, что наличие третичных лимфоидных структур (TLS) связано с улучшением прогноза и ответа на иммунотерапию.
Они также обнаружили TLS в опухолях, в которые не вводили препарат. «Как только иммунная система распознаёт раковые клетки , иммунные клетки мигрируют в неинъецируемые участки опухоли », — говорит он.
Улучшение иммунотерапии
Результаты исследования послужили толчком к проведению ряда других клинических испытаний , которые лаборатория Раветча в настоящее время проводит совместно с исследователями из Мемориального центра имени Слоуна-Кеттеринга и Университета Дьюка. В настоящее время исследования I или II фазы изучают влияние 2141-V11 на конкретные виды рака, включая рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и глиобластому — все они агрессивные и трудно поддаются лечению. В общей сложности в исследованиях участвуют около 200 человек.
Эти исследования помогут выяснить, почему некоторые пациенты реагируют на 2141-V11, а другие — нет, и как это можно изменить.
Например, у двух пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании, у которых рак исчез, на момент начала исследования наблюдалась высокая клональность Т-клеток — ключевых клеток-убийц раковых клеток.
«Это говорит о том, что для того, чтобы этот препарат действовал, иммунная система должна выполнять определённые требования , и мы сейчас более подробно анализируем эти характеристики в ходе более масштабных исследований».
«Как правило, только 25–30% пациентов отвечают на иммунотерапию, поэтому самая сложная задача в этой области — попытаться определить, каким пациентам она принесёт пользу. Каковы индикаторы или предикторы ответа? И как мы можем превратить неответивших в ответивших?»