Ученые из Cancer Dependency Map (DepMap) в Институте Брода Массачусетского технологического института и Гарвардского и Колумбийского университетов обнаружили, что около 5% взрослых раковых заболеваний в значительной степени зависят от гена PELO для выживания и что отключение гена убивает эти раковые клетки. Эти раковые заболевания имеют мутации в одном из двух генов, FOCAD или TCC37.
Открытие, описанное в Nature , представляет собой новую синтетическую летальность — пару генетических изменений, которые вместе убивают раковые клетки . Исследователи говорят, что PELO является многообещающей целью, и что генетическое тестирование может выявить пациентов с раком с мутациями FOCAD или TCC37, которым будут полезны новые препараты, нацеленные на PELO.
«Эти виды рака представляют собой огромную неудовлетворенную медицинскую потребность, потому что у нас нет эффективных лекарств от них», — сказала Франциска Васкес, соавтор исследования вместе с постдокторантом Эдмондом Чаном, ныне доцентом Колумбийского университета. Васкес также является директором DepMap, которая систематически исследует линии раковых клеток на предмет генетической уязвимости.
«Нацеливание на синтетические летальности — хороший способ расширить репертуар опухолей, которые мы можем лечить», — сказал Васкес. «Эта новая синтетическая летальность, которую мы обнаружили, показывает, насколько мощными могут быть наборы данных DepMap».
Патрисия Борк, научный сотрудник DepMap в программе по борьбе с раком Броуда, является первым автором исследования.
Смертельные пары
Команда начала с поиска способов воздействия на распространенный набор видов рака, в которых обе копии хромосомы 9 имеют делецию в регионе, называемом 9p21.3. Эти мутации встречаются в ряде смертельных видов рака, включая рак мозга, мочевого пузыря, поджелудочной железы, пищевода и легких.
Ученые проанализировали наборы данных из полногеномных скринингов CRISPR-нокаутов DepMap в более чем 1200 клеточных линиях. Они заметили, что клеточные линии с очень небольшим количеством копий последовательности 9p21.3 погибали при отключении PELO. Затем они обнаружили, что делеции в гене FOCAD в частности вызывали зависимость клеток от PELO.
Но клетки с делециями 9p21.3 были не единственными с зависимостью от PELO. Другая группа клеток с высокой микросателлитной нестабильностью — мутации в коротких повторяющихся последовательностях ДНК, в частности в гене TTC37 — имела такую же чувствительность. Это означало, что потенциально есть две группы пациентов, которым могут помочь препараты, нацеленные на PELO: те, у кого есть делеции в FOCAD, и другие, у кого есть делеции в TTC37, которые встречаются в колоректальных и эндометриальных опухолях.
Комплексы суперубийц
Далее Васкес, Чан и их команда хотели понять, почему мутации в FOCAD и TTC37 сделали клетки уязвимыми к потере PELO. PELO кодирует белок, отвечающий за перезапуск рибосом, когда они останавливаются на дефектных последовательностях мРНК во время производства белка. Белки FOCAD и TTC37 являются частью — и помогают стабилизировать — сборки, называемой «комплексом суперкиллера», которая извлекает РНК из остановившихся рибосом.
В лаборатории исследователи обнаружили, что клетки с более низкими уровнями белков FOCAD и TTC37 больше зависят от PELO. Это говорит о том, что клетки компенсируют мутации в белках FOCAD и TTC37, используя PELO для перезапуска остановившихся рибосом. Но без PELO клетки не способны возобновить производство белка и в конечном итоге погибают.
Далее команда хочет лучше понять роль PELO и комплекса суперкиллера в клетках человека. Они также стремятся определить степень, в которой новый препарат должен будет ингибировать PELO, чтобы быть терапевтически эффективным.
Васкес полагает, что существуют и другие гены, которые могут иметь связь с синтетической летальностью PELO, что может еще больше расширить круг пациентов, которым может быть полезен потенциальный препарат.
Спасибо за статью! Это открытие действительно вдохновляет. Я всегда верила в силу науки, и такие исследования показывают, что мы на верном пути к лечению рака.
Очень интересная информация! У меня в семье были случаи рака, и мне всегда казалось, что генетика играет ключевую роль. Как считаете, будут ли скоро клинические испытания для новых препаратов на основе этой информации?
Читая статью, задумалась о своей жизни и о том, как важно следить за здоровьем. Надеюсь, что такие исследования приведут к реальным изменениям в лечении рака.
Потрясающе видеть, как научные открытия могут менять подход к лечению. У меня есть знакомый, который борется с раком, и я бы хотел узнать больше о способах лечения на основе новых генетических данных.
Благодарю за информацию! Я давно интересуюсь онкологией, и эта тема очень актуальна. Не могли бы вы рассказать больше о том, как именно влияют мутации в FOCAD и TCC37?
Интересно, что только 5% рака у взрослых связано с этим геном. Это открытие меняет представление о том, как мы исследуем и лечим рак. Возможно, это шаг к более индивидуализированному подходу.
Здорово! Но меня волнует вопрос: как же мы можем использовать эти результаты в повседневной практике? Что делать обычным людям, чтобы снизить риск рака?
Спасибо, что поделились этой информацией! Я уже давно слежу за работами DepMap и рад видеть, что их исследования начинают приносить плоды. Надеюсь, что мы увидим реальные препараты в ближайшем будущем.
Новость обнадеживающая! У меня есть опыт работы в лаборатории, и мне интересно, как на практике будут проводить исследования после выявления мутаций.
Читаю про генетику и рак, и все больше понимаю, насколько сложна эта проблема. Согласен, что необходимо искать новые мишени для лечения. Когда будут доступны результаты первых клинических испытаний?
Удивительно, как современные технологии позволяют нам углубляться в генетику рака. Я надеюсь, что это поможет многим людям в борьбе с болезнью.
Статья заставила задуматься о значении генетики в жизни человека. Мы должны больше интересоваться своим наследием и следить за здоровьем, особенно если в семье были случаи рака.
Спасибо за актуальную информацию! Я думаю, что такие исследования очень важны, и надеюсь, что они помогут в разработке новых терапий для пациентов с раком.