Исследование, проведенное совместно учеными из Детской больницы (SickKids) и медицинского факультета Темерти Университета Торонто, выявило, почему некоторые опухоли головного мозга с очень высоким риском устойчивы к радиации, а также определило многообещающую новую стратегию для ее преодоления.

Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell Reports Medicine , могут помочь повысить эффективность лучевой терапии при лечении медуллобластомы и других опухолей головного мозга , что позволит детям с этими видами рака жить дольше и лучше.

«Эти высокорискованные опухоли по-прежнему уязвимы, и если мы сможем выявить эти уязвимые места, мы потенциально сможем найти методы лечения, которые сможем внедрить в клинику», — говорит Александрия ДеКарло, соавтор исследования и аспирантка лаборатории Виджая Рамасвами, учёного и детского нейроонколога в SickKids.

Варианты лечения медуллобластомы — самой распространённой злокачественной опухоли головного мозга у детей — практически не менялись за последние 40 лет, причём лучевая терапия стала краеугольным камнем терапии ещё в 1950-х годах. Несмотря на свою первоначальную эффективность, лучевая терапия часто теряет эффективность при рецидиве опухоли. Это особенно актуально для медуллобластом высокого риска, относящихся к подгруппе SHH и имеющих мутации в гене TP53.

«Мы хотели повысить чувствительность этих раковых клеток к радиации, поскольку радиация — единственный метод лечения, который эффективен при медуллобластоме», — говорит Рамасвами, доцент кафедры педиатрии и медицинской биофизики в Медицинском центре Темерти.

Для этого ДеКарло сначала нужно было выяснить, что делает опухоли устойчивыми к радиации. Она и Рамасвами обратились к Стефану Анжеру, директору Центра клеточных и биомолекулярных исследований Доннелли и профессору биохимии в Медицинском центре Темерти, чтобы узнать о методе скрининга CRISPR-Cas9. В этом методе инструменты редактирования генов CRISPR-Cas9 используются для систематического нокаута каждого гена в клетке, чтобы определить, какие гены отвечают за определённый признак — в данном случае, за устойчивость к радиации.

ДеКарло работал с соавтором Грэмом Маклеодом, старшим научным сотрудником лаборатории Анжера, над разработкой нового метода интеграции лучевой терапии в их подход к скринингу CRISPR-Cas9, чего они ранее не делали. В результате их усилий удалось идентифицировать один ген, TP53, потеря которого обусловила устойчивость клеток медуллобластомы к радиации, что подтвердило клинические наблюдения за пациентами с опухолями, мутировавшими в гене TP53.

«Весьма примечательно, что это был всего один ген, и именно он — с биологической точки зрения — имеет наибольший смысл», — говорит Рамасвами.

Затем исследователи провели ещё один скрининг с использованием CRISPR-Cas9 для поиска генов, способных преодолеть устойчивость к радиации. Они обнаружили три разных гена, которые способствовали повышению чувствительности раковых клеток к радиации; что интересно, все три гена были частью механизма, восстанавливающего разрывы ДНК, например, вызванные радиационным воздействием.

В последующих экспериментах исследователи показали, что лечение новым препаратом пепосертиб, воздействующим на один из трёх генов, было достаточным, чтобы медуллобластома снова стала восприимчивой к облучению. Они воспроизвели свои результаты как на выращенных в лаборатории опухолевых клетках, так и на моделях опухолей, полученных от пациентов, на грызунах.

Рамасвами отмечает, что в настоящее время пепосертиб проходит испытания в нескольких клинических испытаниях в качестве дополнительного метода лечения, позволяющего повысить эффективность лучевой и химиотерапии при лечении некоторых видов рака у взрослых.

Повышая чувствительность опухолей к облучению, эта стратегия может открыть новые возможности лечения для пациентов, чьи опухоли ранее не реагировали на облучение. Она также может помочь снизить необходимую дозу облучения, тем самым уменьшая риск и тяжесть долгосрочных побочных эффектов.

«Одна из сложностей лечения детей с опухолями головного мозга заключается в необходимости их облучения. Несмотря на то, что выживаемость составляет 50–60%, у выживших пациентов остаются тяжёлые долгосрочные последствия лечения», — говорит Рамасвами.

В исследовании 2023 года, посвященном изучению здоровья детей, переживших медуллобластому в Онтарио, Рамасвами и его коллеги обнаружили, что у выживших чаще наблюдался инсульт и потеря слуха, а также они чаще зависели от поддержки по инвалидности.

Он считает, что их выводы могут быть актуальны и для других опухолей головного мозга у детей с высоким риском, многие из которых не имеют эффективных методов лечения, и дать этим детям новую надежду.

«Это одни из лучших данных, которые у нас есть на данный момент по этой группе пациентов», — говорит он.

По мнению Рамасвами и Анжера, исследование подчеркивает важность междисциплинарной работы для решения сложных вопросов здравоохранения.

«Нам отчаянно нужны нестандартные подходы к разработке новых методов лечения и подходов для этих пациентов», — говорит Анжер. «Если учёные-клиницистки будут сотрудничать с учёными, занимающимися фундаментальной медициной, и использовать значительный опыт, накопленный в экосистеме Торонто, мы сможем свернуть горы».