Используя редактирование генов в доклинической модели, исследователи из Юго-Западного медицинского центра Техасского университета заблокировали симптомы редкого заболевания гладких мышц до того, как они разовьются. Их выводы, опубликованные в Circulation , могут в конечном итоге привести к генной терапии этого и других генетических заболеваний, поражающих клетки гладких мышц.

«Редактирование генов использовалось в контексте других заболеваний, но его применение в отношении наследственных сосудистых заболеваний, в частности, нацеленное на гладкомышечные клетки in vivo, все еще только набирает обороты. Наш подход продвигает эту область, демонстрируя функциональную коррекцию в типе клеток, который, как известно, трудно поддается воздействию», — сказал Эрик Олсон, доктор философии, председатель и профессор молекулярной биологии и член Центра комплексного лечения рака Гарольда К. Симмонса в Юго-Западном университете Техаса.

Доктор Олсон руководил исследованием совместно с Нин Лю, доктором философии, профессором молекулярной биологии, и первым автором Цяньцянь Дином, доктором философии, научным сотрудником, оба из лаборатории Олсона.

Менее 1000 человек в США страдают синдромом мультисистемной гладкомышечной дисфункции (MSMDS). Заболевание характеризуется распространенными нарушениями в гладких мышцах, типе неполосатой сократительной ткани, обнаруженной в кровеносных сосудах и различных полых органах.

У пациентов с MSMDS возникают проблемы с легкими, желудочно-кишечным трактом, почками, мочевым пузырем и глазами, которые начинаются в детстве. Они также значительно более уязвимы к аневризме аорты и расслоению аорты — чрезвычайным медицинским ситуациям, затрагивающим крупнейшую артерию тела, которые требуют экстренной операции для предотвращения внезапной смерти.

Поскольку MSMDS часто вызывается мутацией одного нуклеотида — патологическим изменением в одной «букве» генетического кода, в данном случае в гене под названием ACTA2, — генная терапия теоретически может вылечить пациентов с этим заболеванием, объяснил доктор Дин. Однако ни одна из разработанных до сих пор генных терапий не смогла успешно воздействовать на гладкомышечные ткани.

Чтобы найти возможное решение, доктора Дин, Лю и Олсон и их коллеги использовали стратегию, называемую редактированием оснований — разновидность метода редактирования генов CRISPR , которая использует целевые молекулярные механизмы для замены одной конкретной буквы генетического кода на другую, преобразуя мутантный ген в его здоровую форму.

Исследователи сначала проверили этот подход на клетках гладких мышц человека, несущих мутантный ACTA2. После введения компонентов редактирования оснований в мутантные клетки, растущие в чашках Петри, ученые показали, что вызывающая заболевание мутантная версия ACTA2 была исправлена.

Такое лечение позволило устранить патологические признаки, наблюдаемые в мутантных клетках, включая неспособность сокращаться, а также чрезмерную пролиферацию и миграцию.

Доктор Дин объяснил, что хотя эта стратегия редактирования генов оказалась успешной в клетках, ее применение к целым организмам оказалось гораздо более сложной задачей, поскольку механизм редактирования оснований должен быть экспрессирован именно в гладкомышечных клетках.

Чтобы добиться этого, они упаковали их с промоутером — фрагментом ДНК, который обеспечивает экспрессию генов в правильном типе клеток. Мыши, несущие мутацию человека ACTA2, ответственную за MSMDS, которые получили компоненты редактирования оснований через три дня после рождения, остались здоровыми, в то время как у нелеченных мышей развились такие симптомы, как увеличенные мочевые пузыри и почки, расширенный тонкий кишечник и ослабленные аорты.

Эта стратегия может оказаться эффективной для пациентов на ранних стадиях заболевания. Команда надеется, что этот подход в конечном итоге будет проверен в клинических испытаниях.

В будущих исследованиях они планируют изучить, может ли редактирование генов обратить вспять симптомы MSMDS после того, как они развились, и может ли их подход оказаться перспективным для других генетических заболеваний гладких мышц.