Ученые из Fox Chase Cancer Center выявили мутацию в распространенном онкогене — гене, который может вызывать рак, — которая может играть важную роль в раке толстой кишки. Исследователи также показали, как на эту мутацию можно воздействовать терапевтически.

Недавно опубликованное исследование предлагает новые идеи о гене KRAS, который, как известно, участвует почти в половине всех видов рака. Это может стать шагом к разработке «ультраперсонализированных» методов лечения рака толстой кишки , с методами, которые точно нацелены не только на конкретные гены, вовлеченные в рак пациента, но и на отдельные мутации этого гена.

Статья «Селективное требование мутации KRAS G12V к ACSS2 при формировании колоректальной аденомы» опубликована в Cell Reports .

«Смысл в том, что если вы человек с этим конкретным типом мутации KRAS — что не редкость — то вам может быть полезна определенная комбинация методов лечения, которая не сработала бы, если бы у вас был другой тип мутации KRAS», — сказал Джонатан Чернофф, доктор медицины, доктор философии, онколог и директор онкологического центра в Fox Chase. Чернофф был старшим автором исследования.

KRAS — один из старейших известных онкогенов, связанных с раком. Мутации KRAS особенно распространены при колоректальном раке и связаны с худшим прогнозом и повышенной устойчивостью к лечению. За последнее десятилетие был разработан ряд новых методов лечения, нацеленных на белок, кодируемый этим онкогеном.

Почти с самого начала ученые поняли, что ген KRAS может иметь множество различных мутаций. Однако они считали, что между этими вариантами нет существенных функциональных различий. Более поздние исследования показали, что это не так, и что некоторые мутации могут иметь уникальные свойства.

В новом исследовании ученые хотели понять, существуют ли функциональные различия между тремя различными мутациями KRAS, обычно встречающимися при раке толстой кишки.

Они использовали технологию редактирования генов CRISPR для создания клеток толстой кишки мышей, которые были идентичны во всех отношениях, за исключением мутации KRAS, которую они содержали. Затем они проанализировали различия в том, как функционировали клетки.

Одна мутация, названная KRAS G12V, выделялась среди других.

Все три мутации участвуют в создании молекулы, называемой ацетил-КоА, важного строительного блока для жирных кислот и белков. Однако исследователи увидели, что KRAS G12V синтезирует ацетил-КоА совсем по-другому, используя другой фермент, чем другие варианты, для формирования молекулы.

«Ацетил-КоА — как кирпичик Lego — самый лучший, — потому что из него можно сделать много вещей», — сказал Чернофф. «Это один из важнейших метаболитов в клетке. Поэтому всякий раз, когда вы думаете, что эта молекула производится по-другому, это интересно. И в 90% случаев она производится не так, как ее производят эти G12V».

Блокирование специфического фермента, используемого KRAS G12V, может помешать ему синтезировать ацетил-КоА вообще, потенциально создавая новую терапевтическую цель, сказал Чернофф. Исследователи смогли продемонстрировать эту чувствительность в дополнительных экспериментах как на клеточных линиях, так и на мышах.

«Это первая по-настоящему прямая атака на этот конкретный тип мутации», — сказал Чернофф.

Далее исследователи надеются проверить результаты на моделях рака толстой кишки на основе человеческих клеток и органоидов. Они также заинтересованы в проведении аналогичных исследований на раке поджелудочной железы и легких , двух других типах рака, где мутации KRAS часто присутствуют.