Исследователи из Центра комплексного лечения онкологических заболеваний Массей при VCU и Института молекулярной медицины VCU (VIMM) открыли новый и потенциально революционный способ лечения глиобластомы (ГБМ) — самого агрессивного типа рака мозга, для которого в настоящее время не существует методов радикального лечения.

В исследовании, проведенном под руководством Пола Б. Фишера, MPh, Ph.D., FNAI, и Сводеша К. Даса, Ph.D., недавно опубликованном в журнале Journal for ImmunoTherapy of Cancer , исследователи создали новую молекулу , которая демонстрирует способность вводить комбинацию результатов лечения — прямую токсичность и иммунотоксичность — для уничтожения опухоли, одновременно используя иммунотерапию для потенциального предотвращения рецидива ГБМ. Новая молекула, слитый суперкин (FSK), содержит терапевтические цитокины двойного действия в одной молекуле.

«Это вершина айсберга», — сказал доктор Фишер, заведующий кафедрой исследований рака имени Тельмы Ньюмейер Корман в Массейском институте, директор VIMM и профессор кафедры клеточной, молекулярной и генетической медицины. «Мы с оптимизмом смотрим на то, что наше первое исследование рака мозга , запланированное на 2026 год, покажет, что ген IL-24 и эти терапевтические вирусы эффективны и безопасны. И [FSK] будет тем, кто выбьет его из колеи».

«Мы стремимся к «святому Граалю» — лекарству от этого разрушительного рака».

Фишер добавил: «Наша новая системная терапия рака мозга включает в себя уникальный иммунотерапевтический агент, слитый суперкин (FSK), и инновационный подход к вирусной системной доставке, фокусированный ультразвук с двойными микропузырьками (FUS-DMB), который обеспечивает безопасную и эффективную целевую доставку через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в мозг».

Глиобластома — это высокоагрессивная и инвазивная (злокачественная) форма первичного рака мозга, в настоящее время считающаяся неизлечимой. Как «холодная опухоль», GBM представляет собой опухолевую микросреду , которая подавляет иммунную активность и реакцию на терапию. Некоторые методы лечения могут замедлить рост рака и уменьшить симптомы, но не предотвращают неизбежное прогрессирование заболевания.

В настоящее время частота рецидивов ГБМ превышает 90% в течение шести-девяти месяцев после первоначальной терапии. Когда опухоль снова растет, она становится еще более устойчивой к терапии, включая химиотерапию и лучевую терапию, что неизбежно приводит к смерти пациента.

Чтобы сделать ГБМ поддающейся терапии, исследователи изучили стратегию двойного нацеливания, создав FSK, которая состоит из двух отдельных цитотоксических и иммуномодулирующих молекул. Внутривенное введение и выборочное нацеливание доставки двух иммуноактивирующих цитокинов — секретируемых белков, которые контролируют рост и активность множества типов клеток, включая иммунные клетки в организме — одного, который избирательно вызывает гибель опухолевых клеток в сочетании с иммуномодулирующим цитокином, позволяет атаковать черты, которые делают ГБМ столь трудным для лечения.

Для достижения этих целей Фишер и Дас создали уникальный FSK, сочетающий цитотоксические свойства нового поколения гена-7/интерлейкина-24, ассоциированного с дифференцировкой меланомы, IL-24S (суперкин), с повышенной секрецией, стабильностью и биологической активностью, а также иммуноактивирующие свойства IL-15 для максимизации терапевтических результатов.

В их модели GBM-иммунокомпетентных мышей FSK стимулировал более высокую регрессию опухоли и повышал выживаемость in vivo больше, чем отдельные суперкин (IL-24S) или цитокин (IL-15) в моделях рака глиобластомы. Было вызвано уничтожение клеток GBM, а также повышенная инфильтрация опухоли Т-клетками, дендритными клетками (DC), макрофагами и NK-клетками, которые все работают вместе, чтобы атаковать и уничтожить опухоль.

Инновационное исследование под руководством Пола Б. Фишера, MPh, Ph.D., FNAI, и Сводеша К. Даса, Ph.D., создало слитый суперкин (FSK), который продемонстрировал возможность внедрения комбинации результатов лечения — для потенциального достижения прорыва в лечении рака мозга глиобластомы. Кредит: VCU Massey Comprehensive Cancer Center
Для эффективного введения слитого суперкина исследователи создали аденовирус типа 5 (Ad.5), экспрессирующий FSK, а затем разработали новую целевую доставку, объединив стратегию фокусированного ультразвука и микропузырьков (FUS-DMB) для безопасной транспортировки FSK и преодоления ограничений системной вирусной доставки и селективности ГЭБ.

Плотные соединения в эндотелиальных клетках гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ограничивают прохождение большинства молекул, что препятствует эффективности химиотерапии и лечения рака, ограничивая проникновение в мозг. Подход FUS-DMB обходит эти ограничения, позволяя скрытно транспортировать Ad.5-FSK в кровотоке и обратимо и безопасно открывать ГЭБ, тем самым обеспечивая доступ к опухоли и эффективную терапию с помощью FSK.

«Наш слитый суперкин представляет собой уникальную платформу для иммуногенной терапии, которая не только уничтожает опухолевые клетки, но и усиливает локальную иммунную активность , что приводит к пролонгированному эффекту», — сказал доктор Дас, участник исследовательской программы по биологии рака в онкологическом центре Massey Comprehensive Cancer Center при VCU, доцент и аспирант кафедры клеточной, молекулярной и генетической медицины в Медицинской школе VCU и член VIMM.

Коллеги также были поражены значимостью исследования, а один из рецензентов прокомментировал: «Разработка и успешное тестирование аденовирусного вектора, способного одновременно доставлять два различных цитокина, представляют собой важную веху в развитии иммунотерапии на основе вирусов».

«Предыдущие попытки сконструировать аденовирусные векторы, коэкспрессирующие несколько терапевтических генов, часто сталкивались с трудностями, включая нарушение сборки вируса и неоптимальную экспрессию генов. В этом исследовании авторы успешно преодолели эти ограничения, сконструировав аденовирус, экспрессирующий трансген слияния суперкина (FSK), который объединяет IL-24S и IL-15 (Ad5FSK).

Рецензент продолжает: «Особой сильной стороной этой работы является неинвазивный метод доставки. Использование технологии фокусированного ультразвука с двойными микропузырьками (FUS-DMB) для системной доставки аденовируса в мозг является новаторским достижением, поскольку оно позволяет вирусу преодолевать гематоэнцефалический барьер и облегчает целевую доставку терапевтических средств к опухолям мозга, а также может быть распространено на другие терапевтические вирусные векторы».

«Подводя итог, можно сказать, что это исследование, несомненно, внесет ценный вклад в области иммунотерапии и виротерапии и послужит основой для будущих исследований в этой области. Инновационная конструкция Ad5FSK, ее улучшенные терапевтические и иммуномодулирующие эффекты, а также использование FUS-DMB для неинвазивной доставки представляют собой весьма универсальную и эффективную платформу для развития иммунотерапии на основе вирусов при раке мозга».

Подход с двойной доставкой микропузырьков также показывает многообещающие результаты в доставке вирусов и других генетических лекарств для атаки других типов опухолей. FUS-DMB обеспечивает улучшенный вход молекул в целевые участки в дополнение к мозгу, что приводит к улучшенной доставке молекулярных лекарств и улучшению терапевтических результатов.

Планируется провести дополнительные исследования для расширения применения FSK в клинических образцах опухолей и, в конечном итоге, на пациентах.

Как отметил Фишер: «Суть в том, что в будущем мы сможем лечить как первичные опухоли головного мозга (глиобластому), так и вторичные опухоли головного мозга (возникающие из метастазов за пределами мозга) неинвазивным способом, без хирургического вмешательства».