Ученые обнаружили биомаркер высокого риска метастазирования при множественных видах рака
Группа ученых под руководством UT Southwestern обнаружила механизм, способствующий метастазированию при раке поджелудочной железы, молочной железы и, возможно, других видах рака, а также новую лекарственную терапевтическую цель для его блокировки. Результаты, опубликованные в Science Signaling , представляют собой важное направление в разработке новых препаратов для предотвращения распространения опухолей, что является причиной смерти большинства пациентов с раком.
«Метастазы многих солидных опухолей очень сложно предотвратить или устранить с помощью существующих инструментов. Это исследование определяет новую цель для борьбы с метастатическим заболеванием», — сказал руководитель исследования Рольф Бреккен, доктор философии, профессор хирургии и фармакологии в Центре исследований терапевтической онкологии Хамона в Юго-Западном университете Техаса. Он также является научным сотрудником Effie Marie Cain и членом Центра комплексного лечения рака Гарольда К. Симмонса.
Хотя первичные опухоли можно контролировать с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии , большинство пациентов умирают от метастатического распространения опухолевых клеток в другие части тела. Метастазирование — это процесс, при котором раковые клетки отделяются от первичной опухоли и мигрируют в другие части тела, образуя новые опухоли на расстоянии от своего первоначального местоположения. Рак поджелудочной железы особенно смертелен, поскольку метастазы могут возникнуть на ранней стадии заболевания, до того, как первичный рак будет диагностирован. Фактически, только 12% пациентов с раком поджелудочной железы выживают в течение пяти лет после постановки диагноза.
Доктор Бреккен объяснил, что одной из ключевых особенностей метастазирования является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), при котором раковые клетки принимают внешний вид и поведение, имитирующие фибробласты и стволоподобные клетки, которые мигрируют и проникают в другие ткани.
Предыдущие исследования показали, что стимуляция рецептора клеточной поверхности , называемого AXL, может вызвать ЭМП. Другой белок в раковых клетках, называемый TBK1, также может управлять ЭМП и, по-видимому, запускается AXL. Сам TBK1, по-видимому, активирует семейство белков AKT, в которое входят три члена — AKT1, AKT2 и AKT3. Но то, как эти белки работают вместе, вызывая ЭМП, оставалось загадкой.
Чтобы узнать больше об этом процессе, лаборатория Бреккена работала с Джеймсом Лоренсом, доктором философии, профессором биомедицины в Университете Бергена в Норвегии и приглашенным профессором в Центре терапевтической онкологии и фармакологии Хамона в Юго-Западном университете Техаса, а также с коллегами из других мест, чтобы определить роль каждого из этих белков в ЭПТ.
Исследователи начали свое исследование с изучения того, как концы этого каскада, AXL и AKT, связаны друг с другом. Используя базу данных и собственные эксперименты, они обнаружили, что клетки рака поджелудочной железы и молочной железы имеют тенденцию к совместному производству AXL и только одного члена семейства AKT, AKT3, что предполагает, что AKT3 способствует EMT. Дальнейшие исследования показали, что если они генетически удалят AKT3, они смогут радикально заблокировать инвазию и метастазы, что сделает AKT3 потенциальной терапевтической целью.
Используя передовые методы, норвежские исследователи из команды разработали первый ингибитор молекулы AKT3, специфичный для AKT3, что позволило исследователям отключить AKT3 в моделях рака поджелудочной железы и молочной железы. Потеря экспрессии AKT3 в клетках рака поджелудочной железы значительно снизила количество метастазов у мышей с опухолями поджелудочной железы, но не повлияла на размер первичной опухоли. Важно, что группа UTSW обнаружила, что высокая экспрессия AKT3 связана с метастатическим заболеванием и худшими результатами у пациентов с раком молочной железы и поджелудочной железы.
По словам доктора Бреккена, эти результаты свидетельствуют о том, что AXL, TBK1 и AKT3 работают в каскаде для стабилизации белков в ядре клетки, которые регулируют ЭПТ. Хотя AXL и TBK1 уже исследуются как мишени для борьбы с метастазами при различных типах рака, AKT3 представляет собой новую мишень против метастатического заболевания . Кроме того, доктор Бреккен отмечает, что AKT3 в ядре раковых клеток может служить биомаркером для пациентов с высоким риском метастазирования. Он и его коллеги планируют продолжить изучение этого каскада сигналов, чтобы разработать новые способы мониторинга и борьбы с метастазами.