Продвинутая технология картирования мозговых цепей выявляет новую цель для лекарств от тревожности
Исследователи Weill Cornell Medicine выявили в доклинической модели конкретную мозговую цепь, торможение которой, по-видимому, снижает тревожность без побочных эффектов. Их работа предлагает новую цель для лечения тревожных расстройств и связанных с ними состояний и демонстрирует общую стратегию, основанную на методе, называемом фотофармакологией, для картирования эффектов лекарств на мозг.
В своем исследовании, опубликованном 28 января в журнале Neuron , ученые изучили эффекты экспериментальных лекарственных соединений, которые активируют тип рецепторов клеток мозга, называемый метаботропным глутаматным рецептором 2 (mGluR2).
Хотя эти рецепторы находятся на нейронах во многих мозговых цепях, команда показала, что активация их в определенной цепи, заканчивающейся в области мозга, связанной с эмоциями, называемой миндалевидным телом, уменьшает признаки тревоги без очевидных неблагоприятных побочных эффектов. Современные методы лечения тревожных расстройств , панического расстройства и связанных с ними состояний могут иметь нежелательные побочные эффекты, включая когнитивные нарушения.
«Наши результаты указывают на новую и важную цель в лечении расстройств, связанных с тревогой, и показывают, что наш подход, основанный на фотофармакологии, имеет перспективы в более широком смысле как способ точного обратного проектирования того, как терапевтические средства действуют на мозг», - сказал старший автор исследования доктор Джошуа Левитц, доцент кафедры биохимии в Weill Cornell Medicine.
Соавторами исследования являются доктора Германи Мунгуба и Ипсит Шривастава, бывший и нынешний научный сотрудник лаборатории Левитца соответственно, а также доктор Ванесса Гутцайт, аспирантка лаборатории Левитца на момент проведения исследования.
Активация mGluR2 — крошечного «диммера», который снижает синаптическую передачу нейрона-хозяина — показала, что имеет эффект снижения тревожности в предыдущих доклинических и небольших клинических исследованиях. Однако разработка этого класса препаратов была частично остановлена опасениями по поводу возможных побочных эффектов.
mGluR2 обнаружен во многих различных мозговых цепях , и препараты, воздействующие на них, часто активируют и другие члены семейства mGluR, что повышает вероятность возникновения у этих препаратов нежелательных побочных эффектов.
В новом исследовании доктор Левитц и его команда расширили понимание того, как активаторы mGluR2 действуют на мозг, используя новый набор инструментов для картирования эффектов лекарственных препаратов, специфичных для определенных цепей.
В первоначальных экспериментах они подтвердили, что часть миндалевидного тела, известная как базолатеральное миндалевидное тело (BLA), является основным местом, где активирующие mGluR2 соединения оказывают свое действие по снижению тревожности. С помощью генетических инструментов и специального меченого вируса, который может перемещаться «вверх по течению» вдоль нервных волокон, они выделили две специфические цепи, которые заканчиваются в BLA, экспрессируют высокие уровни mGluR2 и вызывают признаки тревожности у мышей, когда активны.
Затем они применили фотофармакологическую технику, которая была впервые разработана доктором Левицем, когда он был аспирантом в начале 2010-х годов. Техника использует небольшие молекулы, которые привязаны к mGluR2 и могут активировать рецептор — в любой интересующей мозговой цепи — при «включении» определенными цветами света.
Команда обнаружила, что в одной из цепей BLA, которая запускается из области мозга, называемой вентромедиальной префронтальной корой , активация сигнала mGluR2 снижает пространственное избегание, классический признак тревожности у мышей. Однако этот эффект снижения тревожности сопровождался ухудшением памяти, нежелательным побочным эффектом.
«Этот дефицит рабочей памяти, который мы наблюдали, может быть причиной когнитивных нарушений, связанных с приемом типичных препаратов для лечения тревожности», — сказал доктор Левитц.
В другом контуре, который идет к BLA от сенсорной и интероцептивной (внутренней телесной чувствительности) части мозга, называемой островком, активация mGluR2 имела различные эффекты снижения тревожности, нормализации общительности и пищевого поведения.
В этом случае не было выявлено никаких явных когнитивных нарушений, что указывает на то, что этот контур островка-BLA может быть дополнительно исследован в качестве возможной цели без побочных эффектов для лечения тревожности и связанных с ней состояний.
«Одним из следующих шагов станет поиск способа избирательного воздействия на эту цепь — другими словами, не через mGluR2, поскольку mGluR2 есть везде», — сказал доктор Левитц.
По его словам, теперь он и его коллеги работают над этой целью, а также используют свой новый инструментарий для картирования цепей для исследования других классов препаратов, включая опиоиды и антидепрессанты.