Совместная исследовательская группа медицинского факультета LKS (HKUMed) и факультета естественных наук Гонконгского университета обнаружила неожиданное взаимодействие между химиотерапевтическими средствами и важнейшим маркером эффективности.

Это новаторское исследование, опубликованное в журнале Nature Structural & Molecular Biology, проливает свет на сложное взаимодействие таксанов — широко используемых химиотерапевтических препаратов — и ацетилирования микротрубочек — процесса, жизненно важного для чувствительности раковых клеток к лечению.

Помимо углубления понимания биологии рака, исследование открывает путь для инновационных методов лечения, направленных на улучшение результатов лечения пациентов и борьбу с лекарственной устойчивостью, особенно в отношении некоторых наиболее сложных злокачественных новообразований, таких как рак яичников, молочной железы и легких.

Фон
Микротрубочки — это полые цилиндрические структуры, которые играют фундаментальную роль во многих биологических функциях. Они особенно важны в клеточных процессах, связанных с раком, таких как деление и миграция клеток. Это объясняет, почему многие химиотерапевтические препараты , такие как таксаны, нацелены на микротрубочки для лечения рака.

Текущие исследования показали, что химические модификации микротрубочек могут определять чувствительность раковых клеток к лекарствам. Лекарственная устойчивость стала существенной проблемой в клиническом лечении рака.

Одна из специфических модификаций — ацетилирование микротрубочек — катализируется ферментом, называемым тубулинацетилтрансферазой, и связана с эффективностью паклитаксела, который является одним из самых успешных химиотерапевтических средств класса таксанов для лечения рака яичников, молочной железы и легких.

Однако молекулярный механизм, посредством которого тубулиновые ацетилтрансферазы модифицируют микротрубочки и взаимодействуют с паклитакселом, остается неизвестным. Существует острая необходимость в исследованиях для выяснения этих механизмов с целью разработки нового терапевтического реагента.

Методы исследования и результаты
Исследовательская группа под руководством профессора Джеффа Ти Ши-Чи из Школы биомедицинских наук Гонконгского университета меда совершила прорыв в понимании того, как тубулинацетилтрансферазы распознают и модифицируют микротрубочки.

В сотрудничестве со Школой биологических наук факультета естественных наук Гонконгского университета команда создала рекомбинантные белки для восстановления различных стадий ферментативной реакции, приводящей к ацетилированию микротрубочек.

Используя криоэлектронную микроскопию высокого разрешения (крио-ЭМ) и флуоресцентную микроскопию отдельных молекул, группа выявила эволюционно консервативную роль таксансвязывающих карманов в функциях тубулинацетилтрансфераз.

Исследование раскрыло, как тубулиновые ацетилтрансферазы функционируют в полом центре микротрубочек. Они обнаружили, что реакции внутри микротрубочек ингибируются паклитакселом.

Дальнейшие исследования показали, что тубулиновые ацетилтрансферазы используют якоря в таксан-связывающем кармане для облегчения ацетилирования микротрубочек в просвете. Это открытие улучшает понимание корреляции между уровнями ацетилирования микротрубочек и цитотоксичностью, вызванной паклитакселом в раковых клетках, и прокладывает путь для разработки стратегий модуляции активности тубулиновых ацетилтрансферазы для лечения заболеваний.

Значимость исследования
Ацетилирование микротрубочек необходимо для многих клеточных функций и связано с различными заболеваниями, включая рак и заболевания головного мозга.

До этого исследования молекулярный механизм , посредством которого тубулинацетилтрансферазы получают доступ к целевому остатку в микротрубочках длиной в микрометр, оставался неизвестным.

«Мы получили необходимые молекулярные знания, которые могут послужить основой для будущих исследований, направленных на разрешение текущих противоречивых аргументов о том, как повышенные уровни ацетилирования микротрубочек влияют на цитотоксичность, вызванную паклитакселом в раковых клетках», — сказал Ло Цзинъи, ведущий автор и кандидат наук в Школе биомедицинских наук.

Профессор Ти подчеркнул значение этого исследования для трансляционной медицины. «Понимая детальные механизмы модификации микротрубочек, ученые могут разрабатывать новые методы лечения, нацеленные на эти процессы», — сказал он.

«Например, модуляторы тубулинацетилтрансфераз могли бы стать мощными инструментами для лечения заболеваний, связанных с аномальными уровнями ацетилирования микротрубочек, таких как некоторые виды рака и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона.

«В целом, это исследование знаменует собой значительный шаг вперед в нашем понимании механизмов, основанных на клеточных микротрубочках , и в создании основы для инновационных методов лечения, которые могут улучшить результаты лечения пациентов и дать новую надежду тем, кто борется с различными заболеваниями».

Исследовательскую группу возглавил профессор Джефф Ти Ши-Чи, доцент Школы биомедицинских наук HKUMed, в сотрудничестве с профессором Чжай Юань-ляном, бывшим доцентом Школы биологических наук факультета естественных наук HKU.

Данные криоэлектронной микроскопии были собраны в Biological Cryo-EM Center в Гонконгском университете науки и технологий. Флуоресцентная микроскопия отдельных молекул была выполнена в Imaging and Flow Cytometry Core, Center for PanorOmic Sciences, HKUMed.