Генная модификация может стимулировать рост Т-клеток, повышая успешность лечения рака
Исследователи нашли метод повышения эффективности перспективного лечения рака. Они обнаружили, что модификация определенного гена улучшает способность иммунных клеток бороться с раком в течение длительного периода, потенциально снижая вероятность рецидива рака.
Открытие того, что снижение активности гена CUL5 увеличивает противораковые эффекты CAR-T-клеток, может улучшить лечение пациентов с агрессивными видами рака, такими как лейкемия, лимфома и множественная миелома. Исследование было опубликовано в Nature Communications группой под руководством Ёситака Адачи, Сейтаро Теракуры и профессора Хитоси Киёи из Высшей школы медицины Университета Нагоя в Японии.
Терапия CAR-T-клетками — это передовой метод лечения рака, при котором собственные иммунные клетки пациента (Т-клетки) генетически модифицируются в лаборатории. Этим клеткам вводят « химерный антигенный рецептор » (CAR), что позволяет им нацеливаться на раковые клетки и уничтожать их. Исследователи сосредоточились на CAR, нацеленном на белок CD19, обнаруженный в В-клетках, типе иммунных клеток, которые могут стать раковыми при таких заболеваниях, как лейкемия.
Хотя врачи успешно использовали эту терапию для лечения, у многих пациентов наблюдается рецидив рака, вызванный враждебной средой, созданной раковыми клетками. После повторных встреч с раковыми клетками CAR-T-клетки теряют способность делиться и эффективно атаковать опухоль.
Изменение генов для повышения эффективности
Исследовательская группа использовала метод, называемый скринингом CRISPR, для выявления потенциальных генов, которые могли бы улучшить терапию CAR-T-клеток. CRISPR позволяет ученым отключать отдельные гены в клетках, чтобы увидеть, какие из них важны для определенной функции.
Ген интереса, CUL5, участвует в расщеплении определенных белков внутри клеток. Когда этот ген неактивен, клеточный сигнальный путь, известный как сигнальный путь JAK-STAT, становится более устойчивым. Этот путь посылает сигналы, которые побуждают Т-клетки расти и размножаться, что делает их более эффективными в борьбе с раком.
Исследователи обнаружили, что отключение гена CUL5 улучшает рост и продолжительность жизни клеток CAR-T, даже после многократного воздействия раковых клеток. Когда команда протестировала свои модифицированные клетки CAR-T на мышах с В-клеточной лимфомой, наиболее распространенным видом рака у людей, они обнаружили, что они были гораздо более эффективны в уменьшении опухолей и предотвращении рецидива рака, чем обычные клетки CAR-T.
Новый способ создания целевых клеток
Традиционно создание этих клеток с дефицитом CUL5 требует процесса, называемого электропорацией, который использует электрические импульсы для внесения изменений в клетки. Однако этот метод может повредить клетки и непрактичен для лечения большого количества пациентов.
Исследователи из Университета Нагои разработали новый способ частичного снижения активности CUL5, используя вирус для доставки генетического материала в клетки CAR-T. «Мы добились трансфекции CAR и трансдукции shCUL5 одновременно с помощью вирусной трансфекции», — сказал Теракура. «Поскольку Т-лимфоциты не подвергались электропорации, они оставались здоровыми после трансфекции».
Это открытие указывает на способ сделать лечение рака более эффективным. Возможно, станет возможным повысить эффективность терапии CAR-T-клетками при лечении рака крови, такого как лимфома и лейкемия. Модифицированные CAR-T-клетки не только лучше борются с опухолями, но и могут дольше оставаться активными в организме, снижая вероятность рецидива рака.
В настоящее время исследовательская группа изучает, может ли этот же подход к модификации генов помочь в лечении других видов рака, особенно солидных опухолей, подобных тем, что обнаруживаются в органах, которые особенно сложно лечить современными методами.