У пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании фазы I/II, проведенном Медицинской школой имени Чана при Массачусетском университете, по поводу двухвекторной генной терапии ганглиозидоза GM2, включающего болезни Тея-Сакса и Сандхоффа, наблюдалась биохимическая коррекция заболевания с минимальными побочными реакциями.

«С точки зрения биохимии это сработало», — сказала исследовательница Хизер Грей-Эдвардс, доктор ветеринарной медицины, доктор философии, доцент кафедры генетической и клеточной медицины Массачусетского университета в Чане. «Нам удалось индуцировать выработку соответствующего фермента, и этот фермент оказался функциональным. Хотя нам не удалось достичь терапевтических уровней, наши инъекции в таламус оказались безопасными для пациентов, а трансгенные векторы работают. Это важный шаг».

Участники исследования, получавшие лечение, дольше сохраняли возможность перорального питания и испытывали меньше и более контролируемые приступы. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine , служат важной основой для дальнейшей разработки методов лечения ганглиозидоза Тея-Сакса, Сандхоффа и других заболеваний, связанных с ганглиозидозом GM2. Участники проходили лечение в UMass Chan и UMass Memorial Medical Center, а Массачусетская больница общего профиля провела независимую оценку клинического эффекта.

«Это позитивные шаги вперед, и Университет Массачусетса Чан стремится найти трансформирующую терапию для этих детей», — сказал доктор Грей-Эдвардс.

Ганглиозидоз GM2 — это группа наследственных заболеваний, приводящих к прогрессирующему разрушению нервных клеток головного и спинного мозга. Чаще всего причиной этих заболеваний является мутация в гене HEXA или GM2A, которая препятствует ферменту бета-гексозаминидазе A (HexA) нормально расщеплять крупные молекулы внутри клеток организма.

При дефиците этого фермента ганглиозиды GM2 накапливаются в нервных клетках, что приводит к их повреждению и гибели. Существует несколько форм ганглиозидоза GM2, включая болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа и дефицит активатора GM2 (вариант AB).

Заболевание обычно проявляется в младенчестве. В течение первых нескольких месяцев жизни у детей наблюдается замедленный рост, регресс развития, низкий мышечный тонус, судороги и потеря двигательной функции. Заболевание обычно приводит к летальному исходу, большинство детей живут с ним всего несколько лет, но различные другие формы заболевания могут проявиться в детском, подростковом и даже взрослом возрасте. Лечения ганглиозидоза GM2 не существует.

Исследования доктора Грей-Эдвардса и Мигеля Сена-Эстевеса, доктора философии, доцента неврологии Массачусетского университета в Чане, посвященные причинам и потенциальным методам лечения ганглиозидоза GM2, болезней Тея-Сакса и Сандхоффа, привели к значительному прогрессу в этой области, включая разработку вектора генной терапии, используемого для доставки функциональных копий дефектных генов, вызывающих заболевания.

«Это исследование является примером важной работы, которую наши преподаватели проводят в нашем Трансляционном институте молекулярной терапии», — сказал Теренс Р. Флотт, доктор медицины, председатель Элизабет при декане медицинского факультета, исполнительный заместитель канцлера, проректор и декан медицинского факультета им. Т. Х. Чана и старший автор статьи.

Под руководством доктора Грей-Эдвардса и доктора Сены-Эстевеса институт использует наш обширный опыт в исследовании и разработке генной терапии для ранних стадий клинических испытаний , чтобы мы могли играть ключевую роль в продвижении методов лечения редких заболеваний. Для пациентов и их семей, таких как те, кто участвовал в этих испытаниях, очень важно, чтобы наши исследования давали надежду на помощь в борьбе с этим разрушительным заболеванием.

В текущем исследовании, используя гибридный подход, два безвредных вирусных вектора вводились посредством инъекций в таламус и спинной мозг. Эти векторы доставляют ДНК-инструкции клеткам мозга, обучая их выработке недостающего фермента HexA. Попав в ядро, доставленная вектором ДНК сохраняется в клетках, обеспечивая долгосрочную выработку фермента.

Цель ученых — доставить достаточное количество этих ДНК-инструкций посредством вирусного вектора в как можно большее количество клеток мозга до начала заболевания, чтобы предотвратить гибель нейронов, вызывающую заболевание.

В текущем исследовании приняли участие девять участников в четырех когортах, при этом вводимая доза удваивалась для каждой когорты.

Исторически сложилось так, что более половины пациентов с ганглиозидозом GM2 нуждаются в внутривенном введении в возрасте от 13 до 18 месяцев. В данном исследовании половина когорт оставалась на полном пероральном питании не менее 25 месяцев, при этом два участника, получившие самую высокую дозу, продолжали получать питание перорально до конца исследования (27 и 20 месяцев соответственно).

«Это обнадеживает, поскольку прием пищи через рот является важным показателем качества жизни для семей этих детей», — сказал доктор Грей-Эдвардс.

Клинические испытания показали, что выработка фермента HexA увеличилась у всех участников, а его активность превысила нижнюю границу нормы в два раза. Кроме того, у участников наблюдалось более позднее начало судорог, которые были менее выраженными, реже повторялись и лучше поддавались лечению противосудорожными препаратами.

«Тем не менее, частичные эффекты терапии указывают на необходимость дальнейшего совершенствования генной терапии», — сказал доктор Грей-Эдвардс.

Следующим шагом доктора Грей-Эдвардс и исследователей из Массачусетского университета имени Чана станет модификация двухвекторной доставки в единый вектор. Это позволит исследователям удвоить количество терапевтической ДНК, доставляемой в клетки, без необходимости увеличения объёма вектора, что является ограничивающим фактором. Это также позволит проводить генную терапию в раннем возрасте, что также может улучшить результаты.