Ученые раскрывают тайну ферментов JAK, которые играют роль во многих заболеваниях: от экземы до язвенного колита
Рекламу фармацевтических препаратов сложно обойти стороной в американских телепрограммах, и все большее ее количество продвигает класс лекарств, называемых ингибиторами JAK, используя аббревиатуру, которая предполагает, что среднестатистический телезритель точно знает, что означает JAK.
Немного больше информации и внимания к деталям, и реклама могла бы познакомить зрителей со сложным семейством ферментов JAK (произносится как джек). Они тесно связаны с воспалением, что объясняет, почему это мощное семейство часто становится целью ингибирующих лекарств. Эти препараты лечат многочисленные состояния, которые варьируются от язвенного колита до экземы и артрита.
Теперь ученые в Израиле и Германии глубоко погрузились в молекулярную биологию каждого члена семейства JAK и обнаружили, что они конкурируют друг с другом при попытке присоединения к клеткам. Открытие может в конечном итоге привести к разработке нового поколения терапевтических средств с механизмами действия, которые отличаются от нынешнего набора ингибиторов. Глобальная команда соавторов рассматривает потенциальную новую группу лекарств как вмешательство при аутоиммунных расстройствах и различных формах иммунодефицита.
JAK означает Янус-киназы, которых существует четыре — JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Последняя известна как тирозинкиназа , которая не является сиротой в семействе, несмотря на разницу в названии. Все JAK-киназы являются тирозинкиназами, и все они также являются Янус-киназами. Название происходит от Януса, двуликого бога римской мифологии, который мог видеть в двух разных направлениях одновременно. Одно лицо Януса смотрело в будущее; другое имело острый глаз на прошлое.
Аналогично, все члены семейства ферментов JAK известны своей двойной функциональностью. Каждый из четырех обладает двумя доменами переноса фосфата — все JAKS присоединяют фосфатные соединения к тирозиновым хвостам цитокинов.
Но как различались два лица бога Януса, так различаются и два домена ферментов семейства JAK. Один из них находится в активном домене переноса фосфата, то есть в том, который может присоединять фосфатное соединение к тирозиновому хвосту цитокина. Другой домен является чисто регуляторным, способным опосредовать ферментативную активность противоположного домена.
«Янус-киназы связываются с рецепторами цитокинов класса I и II, активируя сигнализацию и регулируя транскрипцию генов », — пишет доктор Эйал Золер, ведущий автор нового исследования ферментов семейства JAK. Исследование опубликовано в журнале Science Signaling .
Цитокины — это крошечные белки, которые секретируются клетками, особенно иммунными клетками , и играют роль в иммунных реакциях. Интерфероны, которые играют роль в реакции иммунной системы на вирусные и бактериальные инфекции, являются цитокинами. Интерфероны также убивают раковые клетки и останавливают их рост.
Урок, который можно вынести из цитокинов, заключается в том, что они служат сигнальными молекулами, которые передают химические сообщения между клетками и внутри клеток. Для выполнения этой жизненно важной работы им нужны члены семейства JAK.
Сигнализация эквивалентна обширной телекоммуникационной сети, хотя и на молекулярном уровне. Сообщения могут влиять на то, какие гены активируются в ядре. Золер и коллеги обнаружили, что когда интерфероны типа I размножаются на поверхности целевой клетки, эта активность приводит к привлечению JAK — JAK1 и TYK2 и инициированию каскада сигнализации. Но также возможно, что появятся и другие члены семейства ферментов JAK, обнаружили Золер и группа исследователей.
«Сигнальные каскады интерферонов типа I инициируются их связыванием с интерфероном-альфа1 и интерфероном-альфа-2», — добавил Золер, исследователь из Института науки Вейцмана в Реховоте, Израиль. «Наши результаты показывают, что интерферон-альфа-1 и интерферон-альфа-2 могут привлекать различных членов JAK с неожиданной беспорядочностью; однако для оптимальной сигнальной активности требуются JAK1 и TYK2».
Золер и коллеги продемонстрировали, что конкуренция за связывание рецепторов среди членов семейства янус-киназ может объяснить, почему сигнализация цитокинов может различаться в разных типах клеток, что является ключевым открытием в текущем исследовании. Именно это открытие помогает объяснить, как новые классы лекарств могут вырасти из исследований команды.
Молекулярные биологи из Weizmann и их коллеги из Центра клеточной наноаналитики в Университете Оснабрюка в Германии описывают янус-киназы как главные молекулы в сигнальном каскаде. В то время как многие внутриклеточные сигнальные пути ведут от поверхности клетки к ядру, тот, который известен как путь JAK-STAT, проанализированный в новом исследовании, является одним из самых прямых маршрутов.
Команда смогла разработать новое понимание ферментов семейства JAK, проведя серию экспериментов с синтетическими интерферонами и клеточными линиями, дефицитными по различным членам семейства JAK. Они обнаружили, что рецепторы интерферона-альфа не ограничиваются активацией только TYK2 и JAK1, как предполагает преобладающая научная мудрость. Команда обнаружила, что несколько JAK способны конкурентно связываться с рецепторами интерферона-альфа для опосредования сигнализации в зависимости от их относительного содержания в клетке.
«Выяснение молекулярной грамматики, лежащей в основе дифференциального использования JAK, обещает открыть новые терапевтические стратегии иммуномодуляции», — заключили Золер и его команда.