Геномная архитектура рака молочной железы: появляется новая система классификации
Рак молочной железы можно классифицировать на подгруппы, которые указывают на агрессивность рака и вероятность того, что у пациента возникнет рецидив через много лет после первоначальной диагностики.
Теперь исследователи из Стэнфордской медицинской школы показали, что эти подгруппы можно объединить в три основные группы на основе структурных вариаций в их ДНК, включая повторы или амплификации генов, связанных с раком, называемых онкогенами, на хромосомах и наличие небольших колец ДНК, не связанных с остальной частью генома. Эти вариации устанавливаются на ранних стадиях развития рака и сохраняются по мере прогрессирования и метастазирования заболевания.
Понимание роли, которую играют эти вариации в развитии опухоли, и того, как их остановить, поможет врачам принимать решения и укажет на новые целевые терапевтические вмешательства, полагают исследователи. Эта надежная система классификации также может дифференцировать пациентов с раком груди , которые, скорее всего, получат пользу от агрессивного раннего вмешательства, от тех, кто может безопасно отложить такие аспекты лечения.
«Моя лаборатория давно интересуется тем, как возникают агрессивные опухоли молочной железы, почему они устойчивы к терапии и почему они склонны рецидивировать в отдаленных органах», — говорит Кристина Кертис, доктор философии, профессор RZ Cao и профессор онкологии, генетики и биомедицинских данных.
«Это исследование показывает, что опухоли молочной железы развивают ключевые структурные варианты, которые задают курс опухоли на очень ранних стадиях ее развития. Короче говоря, некоторые из них рождаются плохими. Это подчеркивает важность надежных биомаркеров и вмешательства на ранних стадиях течения заболевания».
Кертис является старшим автором исследования , опубликованного 8 января в Nature . Ведущими авторами являются формальный постдокторант Кэтлин Хулахан, доктор философии, постдокторант Лиз Манджианте, доктор философии, бывший научный сотрудник Кристина Сотомайор-Вивас и аспирантка Альвина Адимоэлья.
Широкая классификация
Кертис, директор по искусственному интеллекту и геномике рака в Стэнфордском онкологическом институте, более десяти лет изучает эволюцию опухолей молочной железы. В течение многих лет рак молочной железы классифицировался в общих чертах в соответствии с типами белковых рецепторов, которые он производит.
Опухоли с повышенным уровнем рецепторов, связывающихся с эстрогеном или прогестероном, называются гормонально-рецептор-положительными опухолями, другие с повышенным уровнем рецептора, называемого HER-2, называются HER-2-положительными опухолями, а третий тип, называемый трижды негативным, не экспрессирует ни гормональные рецепторы , ни HER-2.
Большинство гормонально-положительных форм рака молочной железы являются эстроген-положительными; методы лечения этих видов рака снижают выработку эстрогена, блокируют связывание эстрогена с его рецептором или разрушают эстрогеновые рецепторы на поверхности раковых клеток.
Из трех видов рака молочной железы трижды негативный — составляющий около 10% вновь диагностированных случаев — часто считается наиболее сложным для успешного лечения и имеет тенденцию к раннему рецидиву. Гормонально-рецептор-положительные виды рака, которые являются наиболее распространенными, часто успешно лечатся с помощью комбинации гормональной терапии, химиотерапии, хирургии и облучения.
HER-2-положительный рак молочной железы (около 15–20 % всех случаев) является агрессивным, но его можно успешно лечить с помощью препаратов, блокирующих активность HER-2.
В 2012 году Кертис и ее коллеги использовали методы машинного обучения для сравнения последовательностей ДНК из здоровых клеток пациента с последовательностями ДНК и РНК из опухолей молочной железы. Это дало молекулярный снимок любых генетических изменений, которые могла развить опухоль, а также влияние этих изменений на то, когда и как экспрессировались гены клеток.
Исследование выявило 11 клинически значимых подгрупп — гораздо больше, чем было выявлено ранее на основе экспрессии рецепторов. Эти подгруппы имели разный прогноз, но в то время не было ясно, как использовать эту информацию для руководства лечением пациентов.
Последующее исследование 75 000 человек с положительным по эстрогеновым рецепторам раком груди показало, что даже после пяти лет гормональной терапии и даже в клинической группе с самым низким риском рецидивы рака груди продолжались. Кертис и ее коллеги хотели узнать, почему и могли ли подгруппы, которые они определили, лучше очертить этот риск.
В 2019 году они показали, что наложение рецепторного статуса опухолей молочной железы на их классификацию подгрупп может предсказать, какие гормон-рецептор-положительные опухоли, скорее всего, рецидивируют спустя долгое время после первоначальной диагностики и лечения. В частности, 4 из 8 подгрупп с положительным эстроген-рецептором имели гораздо большую вероятность рецидива, чем другие, даже через 10 или 20 лет после постановки диагноза.
Объединив эти четыре группы высокого риска, они обнаружили, что у четверти женщин с гормон-рецептор-положительными, HER-2-отрицательными опухолями груди вероятность рецидива опухоли груди составляла почти 50% даже спустя десятилетия после первоначального диагноза. Этот повышенный риск рецидива даже превосходил риск у людей с трижды отрицательным раком груди и отражал риск HER2-положительного рака груди до одобрения трастузумаба, также известного как Герцептин, который изменил результаты лечения пациентов.
Этот подход также может выявить пациентов с трижды негативными опухолями, у которых маловероятно возникновение рецидива более чем через пять лет после постановки диагноза и лечения, а также тех, у кого вероятность рецидива выше.
Такой тип стратификации пациентов полезен для выявления тех, кому может потребоваться агрессивное лечение на ранних стадиях течения заболевания или более интенсивное наблюдение в последующие годы, а также тех, кто сможет безопасно обойти более жесткие подходы к лечению.
Однако до сих пор не было до конца ясно, что именно является причиной различий между подгруппами.
«Мы хотели сделать шаг назад», — сказал Кертис. «В каждой из четырех подгрупп с более высоким риском есть события числа копий — дупликации или амплификации определенных онкогенов, затрагивающие различные области генома. Эти закономерности изменения числа геномных копий были похожи на те, что наблюдались при HER2-положительном заболевании.
«Если мы посмотрим на эти опухоли беспристрастно и разберем эти различные типы мутаций, что мы сможем узнать об их процессах, которые приводят к этим характерным событиям? Обнаружим ли мы что-то новое?»
Взгляд на геномную архитектуру
Когда Кертис и ее команда оценили геномную архитектуру — мутации и структурные изменения в ДНК раковых клеток — почти 2000 случаев рака молочной железы на разных стадиях, от протоковой карциномы in situ (стадия 0) до запущенного метастатического заболевания (стадия 4), они обнаружили, что могут разделить опухоли на три группы на основе особенностей их геномов.
Они обнаружили, что подгруппы с высоким риском гормональных рецепторов с положительным статусом сильно перекрывались с подгруппой с положительным статусом HER-2: у каждой из них были сложные, но локализованные амплификации генов, связанных с раком, а также небольшие круги ДНК, называемые внехромосомной ДНК, или экДНК, переполненные онкогенами. Другие недавние исследования указали на экДНК, которые часто игнорируют нормальные клеточные регуляторные механизмы, как на ключевые факторы роста и развития рака.
«Здесь мы имеем два разных молекулярных подтипа, которые мы лечим по-разному в клинике, но которые во многом совпадают по своим моделям хромосомной нестабильности», — сказал Кертис.
Трижды негативные опухоли имели геномы, которые были глобально нестабильны, накапливая изменения по всему геному; подмножество из них также показало признаки дефицита в своей способности восстанавливать повреждения ДНК. «Весь геном показывает шрамы», — сказал Кертис. «Это не ограничивается конкретными онкогенами».
Напротив, рядовые формы рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами и отрицательным HER-2-статусом и типичным риском рецидива имеют относительно стабильные геномы.
Структурные вариации, которые определяют каждую группу, присутствовали на самых ранних стадиях заболевания и сохранялись по мере роста и распространения опухолей по всему телу. Они также коррелировали с тем, инфильтрируют ли и как иммунные клетки реагируют на опухоль.
Понимание основополагающей важности структурных вариаций и геномной архитектуры для развития рака может подсказать новые терапевтические возможности. Например, исследователи предполагают, что существующие препараты, предназначенные для воздействия на нарушенные пути репарации ДНК у пациентов с мутациями BRCA1 и BRCA2 (приводящими к наследственным формам рака молочной железы), могут также принести пользу примерно 13% людей с дефицитом репарации ДНК, положительным по эстрогеновым рецепторам раком молочной железы.
Другие опухоли, которые полагаются на фокальные амплификации и экДНК, могут быть уязвимы к соединениям, которые нацелены на их соответствующие драйверы или последующий репликационный стресс. Другие подходы могут быть направлены непосредственно на мутационные процессы, которые распространяют эти события.
«Эти ранние, иногда катастрофические мутационные события происходят за десятилетия до постановки диагноза опухоли, что подчеркивает возможности для более раннего вмешательства», — сказал Кертис. «Несмотря на сложность их геномов, существуют ограничения и лишь ограниченное количество эволюционных путей, по которым может следовать опухоль. Теперь у нас есть понимание того, как и когда возникают эти сложные изменения, а также сопутствующие им уязвимости».