Группа исследователей из Медицинской школы Кека при Университете Южной Калифорнии раскрыла детали клеточного пути, который запускает клеточное воспаление и старение и связан с болезнью Альцгеймера, особенно среди тех, кто несет генетический риск APOE4. Они также нашли способ вернуть клетки в здоровое состояние, открыв новый потенциальный подход к лечению.

Исследование, ставшее кульминацией десятилетия исследований белка, известного как АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (ABCA1), опубликовано в журнале Molecular Neurodegeneration .

Прошлые исследования показали, что дефицит холестерина ЛПВП (хорошего холестерина) в мозге повышает риск болезни Альцгеймера. Этот риск связан с проблемами с ABCA1, который производит ЛПВП при правильной работе. Но для устранения этих проблем необходимо понимание точных биологических механизмов, задействованных в этом процессе, — и эти детали долгое время ускользали от исследователей, которые столкнулись с очевидным парадоксом. В мозге, пораженном болезнью Альцгеймера, молекулы ABCA1 увеличивались, но их активность снижалась.

«Это стало загадкой. В мозге стало меньше ЛПВП, но увеличилось количество белка, который его производит. Возникает очевидный вопрос: работает ли этот белок так, как ему положено? Мы проникли глубоко внутрь клеток, чтобы выяснить, что происходит», — сказал соавтор исследования Хусейн Яссин, доктор медицины, профессор медицины и неврологии и директор Центра персонализированного здоровья мозга в Медицинской школе Кека.

Под руководством Шаовея Вана, доктора медицины, научного сотрудника Медицинской школы Кека, ученые использовали ряд методов для определения процессов, происходящих внутри клеток мозга. Они обнаружили, что в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера или имеющих ген APOE4, повышающий риск заболевания, ABCA1 увеличился, но оказался в ловушке в части клетки, которая обычно очищает отходы. Это изменение было связано с повышением уровня модифицированной формы холестерина, известной как оксистерол. Снижение оксистерола, как в моделях животных, так и в стволовых клетках человека, освободило захваченный ABCA1 и восстановило путь к его здоровому состоянию.

Снижение оксистерола может стать новым способом профилактики или лечения болезни Альцгеймера на ранних стадиях, сказал Яссин. Прошлые клинические испытания, направленные на повышение уровня ЛПВП путем увеличения ABCA1, потерпели неудачу, и это исследование наконец объясняет, почему. Без высвобождения захваченного ABCA1 путь не может функционировать должным образом.

«Это открывает новые цели для лекарственных препаратов, выходящие за рамки снижения уровня амилоида или тау, и нам нужны новые цели, которые будут решать основные проблемы, возникающие гораздо раньше в ходе развития заболевания», — сказал Яссин.

Сброс пути ABCA1
Исследователи начали с анализа пути ABCA1 как в мышиных моделях болезни Альцгеймера, так и в посмертных образцах ткани человеческого мозга. Они наблюдали, как ABCA1 застревает внутри лизосом, клеточных структур, ответственных за расщепление и выведение отходов.

Чтобы выяснить, почему, они провели ряд экспериментов по открытию, включая протеомику и липидомику, которые глубоко изучают белки и липиды, чтобы найти изменения в других молекулах, которые могли бы помочь объяснить проблемы с ABCA1. С помощью исследователей из Школы фармацевтики и фармацевтических наук имени Альфреда Э. Манна в Университете Южной Калифорнии они также измерили уровни многих форм холестерина. Эти анализы показали, что окисленная форма холестерина, известная как оксистерол, накапливалась внутри клетки.

Исследователи пришли к выводу, что повышенный уровень оксистерола привел к тому, что ABCA1 оказался в ловушке внутри лизосом. Это помешало ABCA1 вырабатывать здоровый холестерин ЛПВП. Это также вызвало воспаление и клеточное старение — состояние, распространенное при старении и болезни Альцгеймера, при котором клетки перестают делиться.

Эти результаты предполагают, что снижение уровня оксистерола может помочь вернуть путь ABCA1 в нормальное состояние. На мышах исследователи использовали препарат под названием циклодекстрин для снижения оксистерола, который освободил захваченный ABCA1 и уменьшил клеточное старение и нейровоспаление. Они повторили аналогичное исследование на клетках мозга, выращенных из человеческих стволовых клеток , и снова обнаружили, что циклодекстрин снизил уровень оксистерола и уменьшил воспаление.

Новая цель лечения
По словам исследователей, исследование дает потенциальное объяснение ранних изменений при болезни Альцгеймера, которые могут предшествовать характерному накоплению амилоидных бляшек и тау-клубков.

«Это хорошо согласуется с тем, что мы знаем о болезни Альцгеймера на данный момент», — сказал Яссин. «Если мы остановимся и спросим, ​​почему накапливаются амилоид и тау, вполне вероятно, что это происходит из-за того, что не работает критическая система переработки отходов».

По его словам, препараты, снижающие уровень оксистеролов у людей, подверженных риску болезни Альцгеймера или находящихся на ранних стадиях, могут помочь предотвратить прогрессирование заболевания.

Ван, Яссин и их коллеги также изучают роль клеточного фермента, известного как цитозольная фосфолипаза A2 (CPLA2). Подобно пути ABCA1, проблемы с CPLA2 также приводят к окислению, которое позже вызывает воспаление в мозге. Ингибирование CPLA2 может стать еще одним способом профилактики или лечения болезни Альцгеймера.

«Понимание того, что движет этими окислительными процессами, может стать следующим рубежом для исследователей болезни Альцгеймера», — сказал Яссин.