Новый комплексный вычислительный конвейер позволяет глубже понять механизмы болезни Альцгеймера и потенциальные цели для лекарственных препаратов
Исследователи из Школы общественного здравоохранения имени Мэйлмана при Колумбийском университете разработали новый вычислительный конвейер, предназначенный для идентификации белковых биомаркеров, связанных со сложными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера (БА). Этот инновационный инструмент анализирует биомаркеры, которые могут вызывать трехмерные структурные изменения в белках, предоставляя критически важные сведения о механизмах заболевания и выделяя потенциальные цели для терапевтического вмешательства.
Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell Genomics , могут привести к прогрессу в раннем выявлении и лечении болезни Альцгеймера, для которой долгое время не существовало эффективных методов лечения.
«Болезнь Альцгеймера определяется бляшками бета-амилоида и нейрофибриллярными клубками тау в мозге, которые накапливаются за десятилетия до появления симптомов. Современная ранняя диагностика либо ресурсоемка, либо инвазивна. Более того, современная терапия болезни Альцгеймера, нацеленная на бета-амилоид, обеспечивает некоторое симптоматическое облегчение и может замедлить прогрессирование заболевания , но не останавливает его полностью», — сказал Чжунхуа Лю, доктор наук, доцент кафедры биостатистики в Columbia Mailman School и старший исследователь.
«Наше исследование подчеркивает настоятельную необходимость в выявлении белковых биомаркеров на основе крови, которые являются менее инвазивными и более доступными для раннего выявления болезни Альцгеймера. Такие достижения могут раскрыть основные механизмы заболевания и проложить путь к более эффективным методам лечения».
Новый подход к болезни Альцгеймера
Используя данные из Британского биобанка, включающего 54 306 участников, и полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) с 455 258 субъектами (71 880 случаев болезни Альцгеймера и 383 378 контрольных субъектов), исследовательская группа определила семь ключевых белков — TREM2, PILRB, PILRA, EPHA1, CD33, RET и CD55, — которые демонстрируют структурные изменения, связанные с риском болезни Альцгеймера.
«Мы обнаружили, что некоторые одобренные FDA препараты, уже нацеленные на эти белки, потенциально могут быть перепрофилированы для лечения болезни Альцгеймера», — добавил Лю. «Наши результаты подчеркивают потенциал этого трубопровода для выявления белковых биомаркеров, которые могут служить новыми терапевтическими целями, а также открывают возможности для перепрофилирования лекарств в борьбе с болезнью Альцгеймера».
Линия MR-SPI: точность прогнозирования заболеваний
Новый вычислительный конвейер, получивший название MR-SPI (менделевская рандомизация путем выбора генетических инструментов и вывода после отбора), имеет несколько ключевых преимуществ.
В отличие от традиционных методов, MR-SPI не требует большого количества генетических инструментов-кандидатов (например, локусов количественных признаков белков) для идентификации белков, связанных с заболеваниями. MR-SPI — это мощный инструмент, разработанный для исследований с ограниченным количеством доступных генетических маркеров.
«MR-SPI особенно ценен для выяснения причинно-следственных связей при таких сложных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, где традиционные подходы неэффективны», — пояснил Лю.
«Интеграция MR-SPI с AlphaFold3 — передовым инструментом для прогнозирования трехмерных структур белков — еще больше расширяет его возможности по прогнозированию трехмерных структурных изменений, вызванных генетическими мутациями, обеспечивая более глубокое понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе заболеваний».
Последствия для открытия лекарств и лечения
Результаты исследования показывают, что MR-SPI может иметь широкое применение за пределами болезни Альцгеймера, предлагая мощную основу для идентификации белковых биомаркеров в различных сложных заболеваниях. Кроме того, способность предсказывать трехмерные структурные изменения в белках открывает новые возможности для открытия лекарств и повторного использования существующих методов лечения.
«Объединив MR-SPI с AlphaFold3, мы можем создать комплексный вычислительный конвейер, который не только идентифицирует потенциальные мишени для лекарственных препаратов, но и прогнозирует структурные изменения на молекулярном уровне», — заключил Лю.
«Эта разработка открывает захватывающие перспективы для терапевтических разработок и может проложить путь к более эффективному лечению болезни Альцгеймера и других сложных заболеваний».
«Благодаря использованию больших когорт с биобанками, инновационными статистическими и вычислительными подходами, а также инструментами на основе искусственного интеллекта, такими как AlphaFold, эта работа представляет собой конвергенцию инноваций, которая улучшит наше понимание болезни Альцгеймера и других сложных заболеваний», — сказал Гэри У. Миллер, доктор философии, заместитель декана по стратегии исследований и инновациям Колумбийского университета в Мэйлмане и профессор кафедры наук об окружающей среде и здоровье.