Согласно новому исследованию, новый вычислительный инструмент может помочь исследователям определить перспективные комбинации препаратов для лечения рака.

Исследование, опубликованное в виде Reviewed Preprint в eLife , редакторы описывают как важное и своевременное исследование, которое может произвести революцию в персонализированных стратегиях лечения рака, предоставив метод прогнозирования эффективных комбинаций лекарств для лечения заболевания. Они говорят, что сила доказательств эффективности инструмента, названного «ретривер», солидна.

Разработка новых методов лечения рака — это дорогостоящий и трудоемкий процесс. Открытие лекарств часто сопровождается вычислительными методами для количественной оценки транскрипционных сигнатур — изменений в активности генов, связанных с заболеванием, и сопоставления их с профилями реакции клеточных линий, которые выступают в качестве суррогатов для реакции заболевания на различные препараты. Затем эти данные можно объединить для выявления препаратов, которые могут обратить вспять транскрипционные изменения заболевания, вернув его в более здоровое состояние.

Недавно проект LINCS-L1000 опубликовал транскрипционные профили нескольких клеточных линий, обработанных сотнями лекарств в разных концентрациях и временных точках введения. Он также способен ранжировать лекарства на основе их прогнозируемой способности обращать вспять изменения в экспрессии генов, связанные с болезнью.

«Текущим ограничением проекта LINCS-L1000 является то, что его прогнозы не являются специфическими для конкретного заболевания. Они включают транскрипционные профили, полученные при обработке лекарствами, из нескольких линий клеток, но без четкой связи с конкретными подтипами рака, что означает, что он может переоценивать или недооценивать эффект препарата», — говорит ведущий автор Даниэль Осорио, бывший научный сотрудник Центра молекулярной медицины Норвегии, Университет Осло, Норвегия.

«Возможность извлечения надежных, специфичных для конкретного заболевания транскрипционных сигнатур реакции на лекарственные препараты, которые являются постоянными в различные временные точки, концентрации лекарственных препаратов или клеточные линии из данных, предоставленных в проекте, значительно улучшит приоритетность лекарственных препаратов и ускорит выявление новых персонализированных методов лечения онкологических больных».

Команда разработала Retriever для решения этой проблемы. Инструмент интегрирует сигнатуры секвенирования РНК отдельных клеток, чтобы зафиксировать, как отдельные клетки в опухоли экспрессируют гены, чтобы создать специфические для заболевания транскрипционные сигнатуры. Retriever уточняет прогнозы реакции на лекарства, используя три ключевых шага.

Первый шаг суммирует клеточные ответы в различные временные точки после применения препарата. Второй шаг суммирует ответы при различных концентрациях препарата. И, наконец, суммирует ответы на препарат в различных клеточных линиях. Затем это можно объединить с данными о реакции на препарат из LINCS-L1000 для извлечения более надежных, специфичных для заболевания профилей.

«Применяя эти фильтры, Retriever генерирует транскрипционные профили реакции на лекарственные препараты, которые более адаптированы к конкретной форме рака, чем профили, полученные в рамках одного лишь проекта LINCS-L1000», — говорит Осорио.

Чтобы продемонстрировать потенциал ретривера, Осорио и его коллеги использовали его для прогнозирования эффективных комбинаций препаратов против трижды негативного рака молочной железы (TNBC) — агрессивного рака молочной железы с ограниченными возможностями лечения.

Сначала они собрали данные секвенирования РНК отдельных клеток для здоровой ткани молочной железы и клеток рака молочной железы из нескольких общедоступных наборов данных. Затем они использовали Retriever для анализа 4899 профилей реакции на лекарства из линий клеток TNBC в базе данных LINCS-L1000, одновременно удаляя изменчивость, вызванную различными временными точками введения лекарств, концентрациями лекарств и различными линиями клеток.

Это тестирование показало, что комбинация двух ингибиторов киназы — QL-XII-47 и GSK-690693 — была наиболее эффективной для возвращения транскрипционного профиля TNBC к здоровому состоянию. Используя анализ обогащения набора генов, команда обнаружила, что эта комбинация может действовать, нацеливаясь на ключевые биологические пути, связанные с ингибированием роста TNBC и предотвращением роста вторичных опухолей. Они подтвердили обоснованность этого прогноза, обрабатывая выращенные в лаборатории клетки TNBC с помощью QL-XII-47 и GSK-690693, как по отдельности, так и в комбинации.

Оба препарата по отдельности снижали жизнеспособность раковых клеток, но их сочетание имело наиболее выраженный эффект, подтверждая потенциал ретривера в выявлении эффективных комбинаций препаратов на основе транскрипционных ответов.

Исследователи признают некоторые текущие ограничения Retriever. Например, инструмент ранжирует препараты и их комбинации на основе того, насколько хорошо они противодействуют транскрипционным сигнатурам болезней, но экспериментальная проверка все еще необходима для определения оптимальной дозировки, оценки синергии между препаратами и оценки потенциальных побочных эффектов.

«Retriever позволяет нам идентифицировать препараты и комбинации препаратов, которые нацелены на определенные типы и субпопуляции опухолевых клеток. Более того, этот подход можно применять к профилям заболеваний, полученным от одного пациента, что делает его весьма подходящим для информирования о разработке персонализированных методов лечения рака», — заключает старший автор Марике Кёйер, руководитель группы в Центре молекулярной медицины Норвегии, Университет Осло, Норвегия, и доцент флагманского центра цифровой прецизионной онкологической медицины iCAN и кафедры биохимии и биологии развития, Университет Хельсинки, Финляндия.

«Благодаря многочисленным линиям клеток, доступным в проекте LINCS-L1000, наш подход может быть распространен как минимум на 13 других типов рака, включая карциному предстательной железы и острый моноцитарный лейкоз у взрослых. По мере того, как будут появляться новые данные по секвенированию РНК отдельных клеток и таргетированию лекарственных препаратов, мы ожидаем, что в ближайшем будущем ретривер можно будет применять для большинства типов рака».