Нарушение процесса переработки белков может нанести вред здоровью сердца
Нарушенный процесс деградации белка в клетках сердечной мышцы может привести к ряду тяжелых заболеваний сердца. В случае дилатационной кардиомиопатии, патологического расширения камер сердца, исследователи из Института исследований сердца и легких Общества Макса Планка в Бад-Наухайме теперь определили причину: низкий уровень фермента убиквитин-специфической пептидазы 5 (USP5) приводит к накоплению убиквитина в клетках сердечной мышцы и образованию белковых агрегатов, которые вызывают заболевания сердца. Повышение уровня USP5 в клетках сердечной мышцы защищает сердце от вредных процессов деградации, открывая перспективу для новых методов лечения.
Дилатационная кардиомиопатия — это патологическое увеличение одной или обеих камер сердца, включая предсердия. Возникающее в результате ограничение функции сердца вызвано структурным повреждением клеток сердечной мышцы . Следствием этого является сердечная недостаточность , которая может привести к смерти без трансплантации сердца. Существующие терапевтические возможности обычно не могут остановить или обратить вспять прогрессирование заболевания.
В поисках новых терапевтических подходов исследователи из отдела Томаса Брауна в Институте исследований сердца и легких Общества Макса Планка изучили молекулярные процессы деградации белков в клетках сердечной мышцы. Ивонн Эйбах и Силке Крехер, оба первые авторы исследования, опубликованного в Science Advances , вместе со своими партнерами по исследованию обнаружили нарушения в процессе, который служит утилизации дефектных или больше не нужных белков.
Дефектные или больше не нужные белки соединяются с цепями молекулы, называемой убиквитином, и таким образом помечаются для утилизации. Утилизация происходит в так называемых протеасомах, которые являются фабриками по утилизации клеточных отходов. Перед тем, как белки попадают на эту фабрику, цепи убиквитина расщепляются, и цепи должны быть разделены на отдельные части. Если этого не происходит, весь процесс утилизации отходов рушится.
За расщепление цепей убиквитина отвечает фермент убиквитин-специфическая пептидаза 5 (USP5), которая в особой форме встречается в клетках сердечной мышцы. Фермент имеет решающее значение для рециркуляции убиквитина и, таким образом, обеспечивает баланс между синтезом белка и его деградацией.
Низкий уровень USP5 вызывает кардиомиопатию
Исследователи из Бад-Наухаймера обнаружили в ходе экспериментов на мышах, что низкие уровни USP5 вызывают дилатационную кардиомиопатию. «Благодаря генетическому вмешательству мы смогли целенаправленно выключить USP5 в клетках сердечной мышцы взрослых животных. Если USP5 затем отсутствовал, в дальнейшем развивалась дилатационная кардиомиопатия», — сообщил Крехер.
Соавтор Эйбах добавляет: «Используя магнитно-резонансную томографию в качестве метода визуализации, мы смогли убедительно продемонстрировать, что у этих животных все сердце было значительно увеличено, а его насосная функция была существенно ограничена».
Под микроскопом исследователи также обнаружили повышенное отложение белков, что является прямым следствием нарушенной деградации белков, поскольку они не могут попасть в протеасомы без USP5.
Дальнейшие эксперименты должны прояснить важность USP5 при сердечных заболеваниях и исследовать, может ли повышенная выработка USP5 привести к терапевтическим улучшениям: «Мы использовали генетическое вмешательство, чтобы заставить клетки сердечной мышцы вырабатывать USP5 в избытке, а затем подвергли животных повышенным нагрузкам давления», — сказал Крехер. Такие повышенные нагрузки давления встречаются, например, при высоком кровяном давлении и сужении сердечных клапанов.
«Животные с повышенной выработкой USP5 гораздо лучше справлялись с возросшей нагрузкой давлением и показали значительно меньше вредных процессов деградации в сердце. В конечном итоге животные чувствовали себя намного лучше, чем контрольные животные», — добавил Эйбах.
От мышей к людям
Исследователи из Бад-Наухаймера были особенно заинтересованы в оценке клинической значимости результатов. «Для этого мы исследовали биопсии сердца пациентов с дилатационной кардиомиопатией, которые были предоставлены соседней клиникой Керкхоффа», — сказал Эйбах.
«И действительно, мы обнаружили, что в сердцах пациентов уровень USP5 был значительно снижен. Мы также обнаружили белковые агрегаты, которые мы наблюдали у мышей, в пораженных клетках сердечной мышцы пациентов», — пояснил Крехер.
Глава отдела Томас Браун заявил: «Наше исследование впервые подчеркивает роль рециркуляции убиквитина при дилатационной кардиомиопатии, для которой USP5 имеет решающее значение».
Исследователи из Бад-Наухаймера надеются найти новые терапевтические возможности с помощью этого метода: «Мы предполагаем, что ингибирование деградации USP5 или терапевтическое увеличение концентрации USP5 в клетках сердечной мышцы снизит агрегацию белков и, таким образом, по крайней мере замедлит прогрессирование заболевания», — сказал Браун.