Нарушение белка RBM42 может помешать росту рака
Десятилетиями ученые пытались остановить рак, отключая мутировавшие белки, которые находятся в опухолях. Но многим видам рака удается преодолеть это и продолжить рост. Теперь ученые UCSF думают, что они могут помешать созданию ключевого белка, связанного с ростом, MYC, который резко увеличивается в 70% всех видов рака. В отличие от некоторых других целей терапии рака, MYC может быть опасен просто из-за своего обилия.
В статье , опубликованной 4 февраля в Nature Cell Biology , исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Франциско описывают, как сдерживать уровень MYC. Они обнаружили, что другой белок, называемый RBM42, заставляет клетки вырабатывать MYC.
Нарушение RBM42 в клетках рака поджелудочной железы, одного из самых смертоносных видов рака, остановило их рост. Теперь исследователи думают, что можно разработать препараты, которые будут делать то же самое в отношении множества других быстрорастущих видов рака, которые вызваны MYC. Блокируя RBM42, такие препараты будут эффективно блокировать MYC.
«MYC — это то, что мы видим, когда рак устойчив ко всему, что мы пытаемся сделать, чтобы победить его», — сказал Давиде Руджеро, доктор философии, профессор урологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и старший автор статьи. «Теперь, когда мы можем увидеть механизм, который контролирует количество MYC, возможно, наконец-то появится способ остановить его».
Почему так много MYC?
MYC был впервые обнаружен в 1970-х годах лауреатами Нобелевской премии UCSF Майклом Бишопом, доктором медицины, и Гарольдом Вармусом, доктором медицины. Они обнаружили MYC, изучая рак, вызванный вирусами. MYC был обычным белком, который играл вредоносную роль только при раке. Это открытие произвело революцию в исследовании рака и лечении рака .
Однако в отличие от других факторов, вызывающих рак, раковый MYC не всегда мутирует. Клетки непрерывно производят MYC, чтобы стать раковыми без мутации в гене MYC напрямую. И патологи используют его как микроскопический маркер быстрорастущих раковых опухолей.
«Все знают, насколько важен MYC для рака, но нет лекарств, которые могли бы его блокировать», — сказала Джоанна Ковальски, доктор философии, первый автор статьи. «Поэтому вместо этого мы посмотрели на то, как на самом деле производится MYC».
Ковальски использовал метод CRISPRi для поиска факторов, влияющих на количество MYC, вырабатываемого в раковых клетках. Удивительно, но эксперимент указал на малоизвестный белок, известный как RBM42, который до сих пор не привлекал особого внимания.
Изучая геномные данные пациентов с раком поджелудочной железы, Ковальски обнаружил обильный RBM42 в клетках с большим количеством MYC. И чем больше было у пациентов RBM42 и MYC, тем хуже они себя чувствовали.
Захват конвейера по сборке белков
Ковальски и Руджеро хотели узнать, как RBM42 повлиял на производство MYC.
Как и любой белок, MYC строится с использованием инструкций, хранящихся в гене MYC. Сначала, в процессе, называемом транскрипцией, клетка использует эти инструкции для создания чертежа, называемого мРНК. Затем, в процессе, называемом трансляцией, фабрики белка клетки, называемые рибосомами, используют эту мРНК для создания белка MYC.
Ученые были удивлены тем, что они обнаружили. Когда они нарушили RBM42, раковые клетки все еще производили мРНК MYC, но прекратили производить белок MYC. Это говорит о том, что RBM42 участвует только во второй части процесса: трансляции мРНК в белок.
Дальнейшие эксперименты показали, почему. RBM42 переделал схему мРНК MYC, чтобы сделать ее более пригодной для обработки рибосомами. Он также направил эти мРНК в рибосомы, которые вырабатывали обильные количества MYC. RBM42 гарантировал, что MYC получит приоритетное отношение со стороны белковых фабрик клетки.
«Такие белки, как RBM42 и MYC, существуют в каждой клетке, но обычно они ограничены», — сказал Руджеро. «Во время рака мы увидели, что RBM42 ведет себя совершенно иначе, захватывая рибосомы, чтобы работать с этими специфическими мРНК и выполнять приказы рака».
Отбросьте MYC
Исследователи попытались вмешаться в RBM42 в раковых клетках в чашках Петри, а затем в мышах. В обоих случаях, когда они удалили RBM42, рибосомы перестали производить MYC, и опухоли поджелудочной железы перестали расти.
«RBM42, похоже, действительно является ахиллесовой пятой для некоторых из самых тяжелых видов рака», — сказал Руджеро.
Ковальски, Руджеро и их коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско полагают, что малые молекулы могут вмешиваться в этот процесс подобно молекулярным ключам, блокирующим механизмы рака.
«Трансляционный контроль заслуживает того, чтобы быть в центре наших усилий по лечению рака», — сказал Ковальски. «Теперь у нас есть отличная возможность вмешаться в самые быстрорастущие виды рака и изменить жизнь пациентов».