Раскрытие молекулярных факторов роста опухолей В-клеточной лимфомы
Ученые из Northwestern Medicine обнаружили ключевой путь, контролирующий рост опухолей при В-клеточных лимфомах, согласно исследованию, опубликованному в журнале Journal of Clinical Investigation .
В-клеточная лимфома — тип рака, который начинается в белых кровяных клетках, называемых лимфоцитами, — составляет 85 процентов всех случаев неходжкинской лимфомы, диагностируемых в США каждый год.
Считается, что многие подтипы В-клеточных лимфом обусловлены дисбалансом между комплексами Polycomb Repressive (PRC1/PRC2) и комплексом PR-DUB, но как именно эти эпигенетические белки влияют на развитие рака, остается неясным.
«Некоторые ученые полагают, что BAP1, ферментативная субъединица в комплексе PR-DUB, является супрессором опухолей, поскольку потеря BAP1 наблюдалась в некоторых определенных типах опухолей», — сказал Лу Ван, доктор философии, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики, который был старшим автором исследования.
«Но другие полагают, что BAP1 функционирует как онкоген, потому что если вы подавляете активность BAP1 или генетически истощаете BAP1 в опухоли, экспрессирующей BAP1, клетки также погибают. Это главный спор в этой области: функционирует ли BAP1 как супрессор опухолей или онкоген, и как он функционирует в зависимости от контекста опухоли».
В текущем исследовании исследователи проанализировали несколько культивируемых линий человеческих раковых клеток с BAP1 и сравнили их с клеточными линиями, в которых BAP1 был ингибирован. С помощью секвенирования РНК они обнаружили, что BAP1 увеличил экспрессию нескольких генов MHC-II, которые, как известно, играют важную роль в иммунных реакциях организма.
Затем ученые сосредоточились на В-клеточной лимфоме, которая экспрессирует высокие уровни функциональных молекул MHC-II. Они обнаружили, что истощение гена BAP1 в клетках В-клеточной лимфомы снижает инфильтрацию иммунных клеток и ускоряет рост опухоли в моделях животных.
Наконец, исследователи ингибировали поликомбный репрессивный комплекс 1 (PRC1), который действует как антагонист активности BAP1, и обнаружили, что он восстановил экспрессию MHC-II в клетках лимфомы с дефицитом BAP1.
«BAP1 и PRC1 формируют баланс», — сказал Ван, который также является членом Центра комплексного изучения рака имени Роберта Х. Лури Северо-Западного университета. «Эти два фермента контролируют надлежащие уровни экспрессии молекулы MHC-II. В опухоли, если вы теряете BAP1, вы теряете этот баланс. В этом случае в опухолевых клетках с истощенным BAP1 вы можете восстановить баланс транскрипции, ингибируя антагониста PRC1».
В совокупности результаты могут оказаться полезными для улучшения иммунотерапии В-клеточных лимфом, сказал Ван. Его лаборатория сейчас работает над разработкой эффективных ингибиторов PRC1 в надежде улучшить текущую иммунотерапию В-клеточных лимфом.
«Мы хотим усовершенствовать соединение, чтобы восстановить экспрессию MSC-II и восстановить микросреду опухоли в моделях животных», — сказал Ван.