«Периодическая таблица» клеток мозга при психиатрических расстройствах раскрывает новые подсказки о шизофрении
Ученые Стэнфордского медицинского института разрабатывают своего рода периодическую таблицу психических расстройств, которая позволит лучше понять эти состояния и откроет путь к целенаправленному лечению.
Объединив две огромные общедоступные базы данных — одна из которых отмечает гены, связанные с психическими расстройствами , а другая показывает, какие клетки в каких частях человеческого мозга наиболее активно используют те или иные наши гены, — они выявили причастность определенных типов клеток, расположенных в определенных областях мозга, к шизофрении.
Подобно периодической таблице элементов, которая позволила поколениям ученых предсказать существование еще не открытых элементов и поведение уже известных, система классификации клеток мозга является продуктом двух наборов наблюдений.
В первом случае прорыв был достигнут благодаря организации элементов в двумерную сетку, в которой они были представлены не только в порядке количества протонов, содержащихся в их атомах, но и в соответствии с их химическими свойствами.
Последний также объединяет две отдельные серии наблюдений, подтверждающие результаты, полученные с помощью визуализации и аутопсии, а также обнаруживающие ранее неподозреваемые типы клеток в определенных областях мозга, которые могут участвовать в патологии психических расстройств.
Исследование, подробно описывающее эти результаты — первое в своем роде, полностью опирающееся на человеческие данные — было опубликовано 20 января в Nature Neuroscience . Исследователи из Университета Алабамы, Бирмингема и Университета Сан-Франциско также внесли свой вклад в работу.
По словам старшего автора исследования, доктора философии, доцента кафедры психиатрии и поведенческих наук Ларами Дункан, пока еще экспериментальный комбинаторный метод открывает новый способ изучения психических расстройств в целом.
Периодическая таблица для клеток
Новое исследование подтверждает многие предыдущие выводы, полученные с помощью визуализации и анализа посмертных тканей, относительно мест в мозге, где структуры подозрительно малы или где сигнализация нервных клеток, по-видимому, нарушена при шизофрении. Оно также подразумевает новые типы мозговых клеток, на которых исследователи шизофрении ранее не фокусировались. И оно раскрыло типы мозговых клеток в ключевых мозговых структурах, которые являются общими для психиатрических расстройств за пределами шизофрении.
«Психиатрические расстройства загадочны, хотя они затрагивают по крайней мере одну пятую часть населения в любой момент времени», — сказал Дункан. Тем не менее, темпы разработки методов лечения психических расстройств чрезвычайно медленные.
«Отчасти это потому, что эти расстройства настолько сложны», — сказала она. «Но также потому, что у нас нет хорошего нейробиологического понимания того, что их вызывает. Ключевым шагом вперед в понимании того, почему у людей развиваются эти расстройства, является выявление некоторых точных типов клеток в мозге, которые способствуют им».
Знание того, что определенный тип клеток участвует в психическом расстройстве, а также знание того, как эта клетка обычно работает и где она находится, дает подсказку о том, как дисфункция этого типа клеток может способствовать расстройству. Поскольку рецепторы на или во многих типах клеток известны, это также сосредотачивается на том, какие препараты могут работать при шизофрении.
Легко сказать. Но мозг трудно изучать. Для взятия образцов клеток глубоко в этом органе обычно требуется аутопсия, а не биопсия. Напротив, метод, который использовали ученые, неинвазивен: он требует вычислений, а не хирургической операции или даже визуализации.
Исследователи сосредоточились в первую очередь на шизофрении, поскольку это серьезное заболевание, встречающееся во всем мире (примерно у 0,5% всех людей); гены обусловливают примерно 70–80% вариабельности вероятности развития шизофрении у людей, что является самым большим генетическим вкладом среди всех психических расстройств; и его диагностируют надежнее, чем другие расстройства.
«Шизофрения — это квинтэссенция психиатрического расстройства», — сказал Дункан. Она характеризуется галлюцинациями (люди видят или слышат то, чего не видят другие), бредом (считают себя кем-то другим, часто кем-то знаменитым) и серьезными трудностями в выполнении повседневных дел .
Это разрушительно. «У многих симптомы настолько серьезны, что больные шизофренией в конечном итоге спят на улице», — сказал Дункан.
Один плюс один равно трем
Одна из двух баз данных, которые использовали исследователи, была взята из большого исследования ассоциаций по всему геному, или GWAS. Гены часто существуют в версиях — они в основном идентичны от одного человека к другому, но относительно небольшие различия в генах и рядом с ними могут иметь большое значение в том, как и в какой степени они влияют на поведение клеток, в которых эти гены активны.
В ходе GWAS исследователи изучают геномы большого количества людей, имеющих и не имеющих интересующую их черту (например, шизофрению), и сравнивают их, чтобы выяснить, являются ли люди с этой чертой непропорционально более вероятными или маловероятными носителями той или иной версии любого или многих генов.
Недавний GWAS проанализировал пул из 320 404 человек и обнаружил 287 генов, в которых или около которых одна данная версия генетически изменчивой части была статистически перепредставлена среди людей с шизофренией. Команда сосредоточила свое внимание на этих «генах, связанных с шизофренией» для своего исследования.
Вторая база данных представляла собой каталог всего мозга, показывающий, какие гены активно использует каждый тип клеток в определенной части человеческого мозга и в каком объеме. Все клетки фактически несут один и тот же набор генов, но разные группы этих генов используются, скажем, в нервной клетке по сравнению с клеткой печени — или даже в другом виде нервной клетки.
Проверка 3 369 219 клеток, извлеченных из 105 областей аутопсийного человеческого мозга, определила 461 тип клеток по их различным моделям использования генов и месту происхождения клеток в мозге. Исследователи прочесали эту базу данных в поисках клеток мозга, активно используя гены, идентифицированные в GWAS как связанные с шизофренией. Эти клетки считались вероятными кандидатами на участие в патологии шизофрении.
Ученые обнаружили 109 типов клеток, соответствующих этому описанию, и выделили 10 репрезентативных типов клеток, которые статистически наиболее тесно связаны с заболеванием.
Два наиболее значимых типа клеток, связанных с шизофренией, имели схожие функции — избирательное ингибирование и, следовательно, формирование возбуждающей активности в коре головного мозга , самой внешней и самой недавно развившейся структуре человеческого мозга. Эти два типа клеток по отдельности локализовались в двух разных слоях этого шестислойного покрытия мозга. Оба слоя выглядели сморщенными в посмертных исследованиях мозга пациентов с шизофренией.
Исследователи также определили тип мозговых клеток, который не был связан с шизофренией. Он расположен в ретроспленальной коре , которая, как было обнаружено, играет роль в самоощущении людей (ощущение нахождения внутри своего тела, а не диссоциации от него).
«Ретроспленальная кора не получила особого внимания, но она может быть основным компонентом какой-то цепи, важной для психиатрических расстройств», — сказал Дункан. «Нарушение чувства собственного «я» — это опыт, общий для нескольких психиатрических расстройств. Мы обнаружили, что эти же клетки участвуют в каждом психиатрическом расстройстве, которое мы рассматривали».
Два других отдельных типа клеток, связанных с шизофренией, находятся в структуре мозга, называемой миндалевидным телом, которое считается центром активности нервных клеток, связанной с оценкой угрозы и страхом. (Страх является одной из определяющих эмоциональных черт для многих людей, страдающих шизофренией.) Два дополнительных типа клеток, тесно связанных с шизофренией, были обнаружены в гиппокампе, а один — в таламусе.
Эти три эволюционно древние подкорковые структуры — это те самые подкорковые структуры, которые при визуализационных исследованиях наиболее достоверно демонстрируют уменьшение размеров мозга у шизофреников по сравнению с мозгом здоровых людей.
Путь к персонализированной медицине
«Теперь у нас есть дорожная карта, показывающая конкретные направления для понимания этого расстройства», — сказал Дункан. «Мы точно знаем, какие типы клеток изучать дальше в лаборатории, у нас есть новые цели для лекарств, и мы используем генетическую информацию от отдельных пациентов, чтобы предсказать, какие лекарства следует принимать человеку».
Дункан заявила, что, по ее мнению, пройдет шесть или семь лет, прежде чем ученые получат полезные клинические приложения, такие как подбор пациентов для лечения.
«В нашем исследовании не рассматривались клетки, в которых гены, связанные с шизофренией , были заметно неактивны», — сказала она. «Мы хотим усовершенствовать нашу модель, включив в нее как недостаточно представленные, так и перепредставленные гены, чтобы еще лучше понять типы вовлеченных клеток . Кроме того, мы расширяем модель на большее количество психиатрических расстройств».
«Мы надеемся выявить группы людей, чьи профили клеточных типов характерны для определенных расстройств или подмножеств этих расстройств», — сказала она. «Это может помочь нам предсказать или обнаружить, какие старые или новые препараты или их комбинации будут лучше всего работать для данного пациента».